Entwicklung von Klasse IIa selektiven Histondeacetylase-Inhibitoren mit chemosensibilisierenden Eigenschaften als Zytostatika

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Kassack; Professor Dr. Thomas Kurz
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317540194

Histondeacetylasen (HDACs) sind wichtige Enzyme für die Entwicklung und Behandlung von Krebserkrankungen, wie die Zulassung von 4 HDAC-Inhibitoren (HDACi) als Zytostatika zeigt. Die zugelassenen HDACi sind meist Breitspektrum-HDACi, welche für die zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen verantwortlich gemacht werden. Die epigenetische Arzneistoff-Forschung verlagert sich daher in Richtung Klassen- und Isoform-selektiver HDACi. Die von den AGs Kurz und Kassack entwickelte Leistruktur LMK235 ist ein Klasse IIa präferentieller HDACi, der in der Lage ist, die Chemoresistenz in Cisplatin-resistenten Krebszelllinien zu revertieren und synergistisch mit Cisplatin ist. Weiterhin verhindert LMK235 die Entwicklung von Cisplatin-Resistenz in einer Ovarialkarzinom-Zelllinie. Hieraus resultiert unsere Arbeitshypothese, dass Klasse IIa-HDACs vielversprechende Targets für die Behandlung von Krebsarten mit verstärkter Expression von Klasse IIa-HDACs wie z.B. in Darm- oder Kopf-Hals-Tumoren sind. Das Ziel dieses Förderantrags ist die Entwicklung potenter und selektiver Klasse IIa-HDACi und deren Evaluierung bezüglich ihrer zytostatischen Wirkung. Es wird untersucht, ob die Inhibition von Klasse IIa-HDACs für die beobachtete zytostatische Wirkung von LMK235 verantwortlich ist und ob eine solche Hemmung eine geeignete Strategie ist, die Sensitivität von DNA-schädigenden Wirkstoffen wie Platinverbindungen zu verbessern und die Resistenzentwicklung zu verhindern. Etablierte Strategien der medizinischen Chemie werden für die Verbesserung der Klasse IIa-Selektivität von LMK235-Analoga gegenüber Klasse IIb-Isoformen verwendet. Ferner wird die bereits gute Selektivität gegenüber Klasse I-HDACs weiter verbessert. Um diese Ziele zu erreichen, wird das hoch konservierte katalytische Zentrum von Klasse IIa-HDACs adressiert, und computergestützte Methoden angewandt. Die Synthese neuer Wirkstoffe wird in der AG Kurz durchgeführt. Neue Verbindungen aus der AG Kurz werden in der AG Kassack biologisch auf HDAC-Inhibition und zytostatische Wirkung untersucht. Referenz-HDACi werden zum Vergleich mituntersucht. Die Substanzen werden an Kopf-Hals- und Kolon-Krebszelllinien auf Zytotoxizität, Effekte auf zelluläre HDACs, Induktion von Apoptose, Zellzyklusarrest, Veränderungen in der Genexpression und Veränderungen im Acetylierungszustand von HDAC-Zielproteinen untersucht. Nichtkrebszellen dienen als Selektivitäts-Kontrollen. Ferner werden enzymatische HDAC-Assays angewendet, um das HDAC-Selektivitätsprofil der Wirkstoffe zu erforschen. Schließlich wird die Revertierung und Prävention von Chemoresistenz untersucht und zugrunde liegende molekulare Mechanismen erforscht. Zusammengefasst wird dieses Verbundprojekt Erkenntnisse zu dem bisher wenig bekannten Beitrag von Klasse IIa-HDACs zu Krebsentstehung und ihrer Verwendung als therapeutische Targets ergeben. Weiterhin wird dieses Projekt selektive Klasse IIa HDAC-Inhibitoren als pharmakologische Werkzeuge zur Verfügung stellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Holger Gohlke; Professor Dr. Wolfgang Schulz