SMAD7-Expression und Radiotoxizität: Klärung von Mechanismen für die beobachtete Korrelation in Fibroblasten mit der klinischen Toxizität und Entwicklung eines Zellmodells zur Testung pharmakologischer Interventionen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Markus Schirmer
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317556944

Trotz intensiver Forschungsanstrengungen konnten bislang keine prädiktiven Biomarker für höhergradige Akuttoxizitäten einer Strahlentherapie für den klinischen Einsatz etabliert werden. Aktuellen publizierten Studien und eigenen Vorarbeiten zufolge könnte die Expression von SMAD7, dem endogenen Autoinhibitor des Transforming growth factor beta-Signalwegs ein vielversprechender Ansatz darstellen. Basierend auf unserer Beobachtung, dass eine frühe Induktion von SMAD7 bei Simulation einer Radiochemotherapie in Fibroblasten bei den betreffenden Patientinnen und Patienten mit geringerer klinischer Akuttoxizität einherging, sollen mit dem vorlegten Antrag folgende Fragen beantwortet werden: 1) Wie verhält sich die beobachtete SMAD7-Transkriptionsänderung im Verhältnis zum gesamten Transkriptom bei simulierter Radiochemotherapie in Fibroblasten? 2) Wie wirkt sich bezüglich der aus (1) identifizierten stärksten deregulierten Komponenten eine artifiziell erzeugte Überexpression bzw. Suppression von SMAD7 aus? 3) Wie interagiert Bestrahlung mit der Promotoraktivität hinsichtlich der variablen SMAD7-Transkription? 4) Gibt es ererbte genetische Polymorphismen mit modulierendem Einfluss auf die endogene SMAD7-Transkription? 5) Welche dynamischen Dosis-Zeit-Effekte der SMAD7-Transkription unter den Bedingungen einer Radiochemotherapie lassen sich mit einem biotechnologisch mittels der CRISPR/Cas9-Methode herzustellenden zellulären Modellsystem mit endogener SMAD7-Markierung eruieren? Und können mit diesem System Pharmaka zur Steigerung der Transkription von SMAD7 identifiziert werden? Das Ziel ist es, durch ein besseres Verständnis der Bedeutung der SMAD7-Transkription bei einer Strahlentherapie Informationen zu gewinnen, die klinisch zeitnah nutzbar sind. Die direkte Beziehung zwischen der klinischen Toxizität und den ex vivo-Transkriptionseffekten in Fibroblasten derselben Individuen stellt ein besonderes Merkmal dieses translationalen Ansatzes dar. Die Vorhaben dieses Antrags bilden dabei den mittleren Teil eines Bedside-Bench-Bedside-Sandwiches. Die wichtigsten Erkenntnisse aus den hier beantragten Arbeiten sollen dann klinisch prospektiv im Rahmen eines Investigator-initiated Trial (IIT) geprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Tim Beißbarth; Dr. Gabriela Salinas