Einfluss HIV-spezifischer CD4 T Zellantworten auf Antikörperfunktionen - Bedeutung für die HIV Impfstoffentwicklung

• Antragsteller: Professor Dr. Hendrik Streeck
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317644895

Mit über 30 Millionen Toten ist die HIV/AIDS-Pandemie eine der verheerendsten Infektionskrankheit in der jüngsten Geschichte. Trotz Erfolge in der Prävention und antiretroviralen Therapie, erkranken pro Jahr immer noch mehr als 2 Millionen Menschen an HIV und über 1,4 Millionen Menschen versterben an den Folgen der Erkrankung. Daher kann weltweit wie bei anderen infektiologischen Epidemien zuvor nur ein effektiver HIV Impfstoff die HIV Epidemie eindämmen. Obwohl wir seit über einem Jahrhundert Impfstoffe entwickeln, wissen wir interessanterweise nicht, durch welche Prozesse der Impfschutz genau entsteht oder welche Komponenten ein effektiver Impfstoff umfassen muss. Gerade die Misserfolge der HIV Impfstoffentwicklung zeigen uns, dass wir die zugrundeliegenden Regeln Impfstoff-induzierter Immunprotektion erst langsam beginnen zu verstehen.Die Thai-RV144-Impfstoff-Studie zeigte einen marginalen protektiven Effekt, wohingegen die STEP und Phambili Studien keinen Effekt zeigten. Von den Ergebnissen der Studien war man überrascht und es zeigte sich wieder einmal mehr als deutlich, dass wir die zugrundeliegende Immunologie der Impfstoffentwicklung bis dato erst unzureichend verstehen. Der Impfstoff der RV 144 Studie induzierte jedoch nicht nur nicht-neutralisierende Antikörper sondern auch eine bestimmte HIV-spezifische CD4-T-Zellantwort. Beide Immunantworten waren mit dem Vakzine-induzierten HIV-Schutz assoziiert. Die Antikörperfunktionen von nicht-neutralisierenden Antikörpern werden während der Keimzellreaktion von Signalen zwischen T follikulären Helferzellen (Tfh) und B Zellen bestimmt. Während dieser zentralen Keimreaktion der Reifung einer Immunantwort, spielt das Funktionsprofil von Tfh Zellen eine höchst entscheidende Rolle. Allerdings gibt es große Variabilität in Funktionalität und Aktivität von Tfh Zellen, die wiederum teilweise über ihre Epitop-Spezifität diktiert werden. Diese Unterschiede in der Signalmöglichkeit von Tfh Zellen können wiederum ein breites Spektrum von verschiedenen Antikörperfunktionen wie zum Beispiel antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) oder antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) induzieren. Die zugrundeliegende Regeln zu verstehen und zu beherrschen würde es erlauben je nach Pathogen die effektivsten, Tfh-abhängigen Antikörperfunktion gezielt über einen Impfstoff zu induzieren.Daher ist die Hypothese dieses Projekt die verschiedenen Facetten der HIV-spezifischen CD4 T-Zellantwort zu entschlüsseln und den jeweiligen Einfluss auf die Antikörperantwort zu ermitteln. Im ersten Teil werden wir daher zunächst global die zugrundeliegenden Regeln für die HIV-spezifischen CD4-T-Zellantworten in chronisch HIV-Infizierten ermitteln und deren Einfluss auf das B-Zell- und Antikörperprogramm auf klonaler Ebene bestimmt. Anschließend werden wir bestimmen inwieweit diese im Menschen beobachteten Regeln generalisierbar sind und durch Impfungen im Mausmodell anwendbar sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen