Die funktionelle Bedeutung des Transkriptionsfaktors NFATc1 bei allergischem Asthma

• Antragstellerin: Professorin Susetta Finotto, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317670839

Allergisches Asthma ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, von der weltweit Millionen Menschen betroffen sind. NFATc1, ein Mitglied der Familie der Transkriptionsfaktoren der Nuklearen Faktoren aktivierter T-Zellen (NFAT), wird in Zellen sowohl der angeborenen, als auch der adaptiven Immunantwort reguliert. Es trägt zur Effektorfunktion und Zellhomöostase bei. In früheren Studien haben wir die Rolle von NFATc1 in T-Zellen in einem Mausmodell für allergisches Asthma unter Verwendung von NFATc1fl/fl-Kontroll- und NFATc1fl/flxCD4Cre-Mäusen nach OVA-Sensibilisierung und Allergenkonfrontation analysiert. In der letzten Förderperiode haben wir diese Beobachtung auf ein Asthmamodell mit Hausstaubmilben-Sensibilisierung und Konfrontation (HDM) ausgeweitet, welches auch als humanes Allergen eine große Rolle spielt. Hier wurde gezeigt, dass ein NFATc1-Mangel in T-Zellen zu einer beeinträchtigten Differenzierung von Th2-Zellen und einer Induktion der Atemwegstoleranz bei allergischem Asthma führt. Darüber hinaus führte im HDM-Modell die Deletion von NFATc1 in CD19+B-Zellen, in dem neu erzeugten NFATc1fl/flxCD19Cre Stamm, zu einer verringerten Überempfindlichkeit der Atemwege und verminderten Serum-IgE-Spiegeln. Außerdem untersuchten wir kürzlich die Rolle des NFAT-interagierenden Proteins (NIP)-45, eines IL-4-induzierenden Transkriptionsfaktors in der Pathogenese von Asthma. Es wurde festgestellt, dass NIP45 in peripheren Blutzellen von asthmatischen Vorschulkindern induziert ist. Die gezielte Deletion von NIP45 bei Mäusen führte zu einem schützenden Phänotyp in Asthmamodellen, der mit einer beeinträchtigten Überempfindlichkeit der Atemwege verbunden war. Zusätzlich zu NFATc1 und NIP45 wurde auch die Hochregulation von NFATc2 in peripheren Blutzellen von asthmatischen Kindern und Erwachsenen mit allergischem Asthma gefunden. Zusammenfassend kann NFAT als Target in T- und B-Lymphozyten den allergischen Phänotyp bei Asthmatikern verbessern.In diesem Förderungsantrag möchten wir weiterhin die Ziel Gene von NFATc1 in murinen Lungen-CD4+ T und B Zellen identifizieren, indem wir die Analyse auf die NFATc1-MB-1Cre Mäuse im Hausstaubmilben-induzierten Asthma ausweiten. Um die Rolle von NFATc1 bei der Atemwegstoleranz als Therapie für Asthma weiter zu untersuchen, möchten wir NFATc1 in dendritischen Zellen ausschalten, indem wir konditionelle NFATc1fl/flCD11cCre+ Mäuse in Asthmamodellen untersuchen. Schließlich werden wir in unserer neuen Humanstudie AZCRA die Rolle von NFATc1 in menschlichen DCs, T und B-Zellen untersuchen, die aus dem peripheren Blut von erwachsenen Kontroll- und Asthmapatienten isoliert wurden. Wir werden dann eine RNA-Sequenzierung durchführen, um die Genexpression in menschlichen DCs, T und B-Zellen zu analysieren.Zusammenfassend zielt dieses Projekt darauf ab, die Rolle von NFATc1 in T-, B- und DC-Zellen bei allergischem Asthma zu beleuchten, um neue therapeutische Ansätze für diese Krankheit zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen