Der Einfluss von NETs auf Gefäßwandfibrose, systemische Entzündung und sekundäre Organschäden nach venöser Thrombose

• Antragstellerin: Dr. Deya Cherpokova
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317673989

Neutrophile Granulozyten sind wichtige Effektorzellen der angeborenen Immunabwehr, die schnell zu Infektions- und Entzündungsherden wandern. Neutrophile Granulozyten können extrazelluläre Pathogene entweder mittels Phagozytose oder durch die Freisetzung von neutrophil extracellular traps (NETs), die aus dekondensiertem Chromatin, Histonen und granulären Proteinen bestehen, unschädlich machen. Dabei weisen experimentelle Daten vermehrt darauf hin, dass NETs auch bei sterilen Entzündungen entstehen, zur pathologischen Thrombusbildung beitragen und für körpereigene Zellen schädlich sein können. NETs werden zunehmend als wichtiger Bestandteil venöser Thrombose betrachtet. Dabei ist ihre Wirkungsweise weitestgehend unbekannt. Beispielsweise ist es nicht klar, ob NETs an dem mit der venösen Thrombose einhergehenden Gefäßwandumbau beteiligt sind und ob sie womöglich für pathologische Veränderungen anderer Organe in Folge der Thrombose ursächlich sind. Der vorliegende Antrag verfolgt folgende Hauptziele: (1) Die Untersuchung der Rolle von NETs in der postthrombotischen Gefäßwandfibrose als Folge einer tiefen Venenthrombose und (2) die Charakterisierung des Einflusses einer durch tiefe Venenthrombose ausgelösten systemischen Entzündungsreaktion auf die Funktion von Geweben und Organen, die distal des betroffenen Gefäßes liegen. Um diese Fragen zu beantworten, sollen wildtypische und genetisch veränderte Mäuse, denen für die Bildung von NETs entscheidende Enzyme fehlen, in Modellen muriner tiefer Venenthrombose in der Vena cava inferior untersucht werden. Das thrombotische Gefäß wird in Bezug auf NET-Bildung und Fibrose analysiert. Darüber hinaus werden anschließend die Anzeichen einer systemisch erhöhten prokoagulatorischen und entzündungsfördernden Aktivität sowie sekundärer Organschäden in den Versuchstieren mithilfe einer großen Bandbreite biochemischer, immunhistochemischer und bildgebender Verfahren erfasst. Die Ergebnisse aus diesem Forschungsprojekt werden einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der NET-vermittelten Gefäßwandverletzung und der damit einhergehenden Fibrose leisten und zudem einen Einblick in die Mechanismen gewähren, wie NETs in der tiefen Venenthrombose an systemischen Entzündungsreaktionen und generalisierter Thrombose beteiligt sind. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Strategien in der Thrombolyse haben, die auf die Vorbeugung oder den Abbau von NETs abzielen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Denisa D. Wagner, Ph.D.