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Projekt
Kardialer und skelettmuskulärer Eisenmangel bei akuter Herzinsuffizienz und dilatativer Kardiomyopathie: Pathomechanismen und Therapie
Antragsteller
Professor Dr. Tibor Kempf
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286251789
Ein systemischer Eisenmangel ist eine häufige Komorbidität bei akuter und (prä-)terminaler Herzinsuffizienz (HI). Ein systemischer Eisenmangel ist mit einer verminderten Leistungsfähigkeit, stärkeren Symptomatik und einer höheren Mortalität vergesellschaftet. Eisen ist ein essentieller Kofaktor im Häm und in Eisen-Schwefel Cluster-abhängigen Proteinen, die u.a. eine Rolle im Sauerstofftransport (Hämoglobin), für die Speicherung von Sauerstoff (Myoglobin) und im zellulären Energiestoffwechsel spielen (z.B. als Komponenten der Atmungskette). Wir konnten zeigen, dass die kardiale Eisenkonzentration in Patienten mit (prä-)terminaler HI um ~30% niedriger ist, als in nicht-transplantierten Donorherzen. In Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und symptomatischer HI konnten wir nachweisen, dass ein kardialer Eisenmangel (direkte Messung in LV-Endomyokardbiopsien mit inductively-coupled plasma optical emission spectroscopy) mit einer erhöhten Erkrankungsschwere assoziiert ist (DETECT-ID Register). Die kardiale Eisenkonzentration war weder mit dem systemischen Eisenstatus noch mit einer Anämie assoziiert. Wir konnten eine Inaktivierung der zentralen Eisenregulatoren (IRPs) und experimentell eine kardiale Hepcidin-Ferroportin Rückkopplung als mögliche Ursachen für einen Eisenverlust und/oder -mangel im Myokard identifizieren. In einem Mausmodell, das einen Eisenmangel selektiv im Kardiomyozyten (KM) aufweist, konnten wir nachweisen, dass die kontraktile Reserve des LV aufgehoben und das pathologische LV-Remodelling nach Myokardinfarkt verstärkt ist. In einem Mausmodell, das einen Eisenmangel selektiv in der Skelettmuskulatur aufweist, konnten wir eine Skelettmuskelatrophie und Kachexie beobachten. Diese Mäuse zeigen eine rasche kardiale Dysfunktion und erhöhte Sterblichkeit unter Belastung (transverse Aortenkonstriktion). Wir postulieren, dass die Eisenkonzentration im Skelettmuskel und im Herzen relevant für den Verlauf einer akuten und chronischen HI ist und einen therapeutischen Ansatzpunkt darstellt. In der 2. Förderperiode wollen wir in den LV-Endomyokardbiopsien des DETECT-ID Registers mit massenspektrometrischen Proteomanalysen untersuchen, wie der kardiale Eisenhaushalt bei HI reguliert ist. Um eine niedrige kardiale Eisenkonzentration nicht-invasiv zu diagnostizieren, suchen wir zudem nach einer Plasmasignatur (liquid biopsy) des Eisen-defizienten Herzens. Zudem wollen wir die Funktion isolierter humaner KM aus DCM-Herzen mit und ohne Eisenmangel charakterisieren. Im Mausmodell wollen wir die Bedeutung und therapeutische Konsequenz eines kardialen Eisenmangels in einem neu entwickelten kardiogenen Schockmodell untersuchen. Zudem soll der verminderte kardiale Ferroportin-Abbau bei HI, der zu einem Eisenverlust/-mangel der KM beiträgt, mit einem small molecule Wirkstoff behandelt werden. In der Skelettmuskel Eisen-defizienten Maus wollen wir sezernierte Proteine finden, die zu der maladaptiven Belastungsantwort des Herzens führen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
