Definition MYC assoziierter Vulnerabilitäten zur Entwicklung von Subgruppen-spezifischen Therapien für das Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Günter Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317782399

Die Etablierung von wirksamen, konventionellen Kombinationschemotherapien stellt einen entscheidenden Fortschritt bei der Therapie des Pankreaskarzinoms in den letzten Jahren dar. Trotz dieses Erfolges, bleibt die Therapie dieses Tumors nicht zufriedenstellend. Eine aussichtsreiche Möglichkeit zur Entwicklung neuer Therapien besteht darin, Patienten nach molekularen Markern zu gruppieren und spezifische Therapien für diese Gruppen zu entwickeln. Aktuell werden zwei große Gruppen von Pankreaskarzinomen unterschieden: „classical“ und „basal-like“. Das „basal-like“ Pankreaskarzinom ist aggressiver und wir gehen aktuell davon aus, dass dieser Subtyp nicht auf die Standardtherapien anspricht. Der onkogene Transkriptionsfaktor MYC ist wichtiger Tumorpromoter und charakterisiert aggressive Pankreaskarzinome des „basal-like“ Subtyps. Tumoren mit hoher MYC Aktivität sind durch die Abhängigkeit von Genen und Signalwegen gekennzeichnet, die sich durch bereits in der Klink zugelassene Medikamente blockieren lassen. Damit ergibt sich die Möglichkeit diese Tumoren über ein Konzept der synthetischen Letalität spezifisch zu therapieren. Unsere Arbeiten haben Medikamentenklassen definiert die sich hierfür eignen. Darauf aufbauend sollen zwei Aspekte weiterbearbeitet werden. I) In einem Screeningexperiment haben wir Inhibitoren der Protein Arginin Methyltransferase 5 (PRMT5) als eine Möglichkeit gefunden, MYC-assoziierte Vulnerabilitäten zu triggern. Passend, findet sich PRMT5 vor allem in „basal-like“ Pankreaskarzinomen. Nun soll über ein kombinatorisches Screeningexperiment neue Kombinationstherapien gefunden werden und die molekularen Determinanten der Wirksamkeit analysiert werden. Die Wertigkeit der Kombinationstherapie soll in primären zellulären humanen 2D und Organoid Modellen überprüft werden. Die aussichtsreiche Kombination wird zusätzlich in vivo getestet. Damit soll der Grundstein für Entwicklung einer neuen Kombinationstherapie für eine Pankreaskarzinomgruppe gelegt werden, die bisher auf keine Therapie anspricht. II) Wir wollen testen, ob unsere Vorarbeiten dazu beitragen können, das klinische Problem der intratumoralen Heterogenität und der Resistenzentwicklung gegenüber Therapeutika, zu adressieren. Aktuelle Daten legen nahe, dass Pankreaskarzinome die nach einem aktuellen Therapieschemata behandelt werden uniform mit der Aktivierung des „basal-like“ Genexpressionsprogramms und der Aktivierung des MYC Netzwerks reagieren. Wir wollen daher testen, ob diese uniforme Aktivierung von MYC tatsächlich stattfindet. Weiterhin soll untersucht werden, ob sich diese Aktivierung von MYC über die von uns erarbeiteten Pharmaka therapeutisch nutzen lässt. Wir hoffen über das Konzept der induzierten Vulnerabilität neue Wege zur Adressierung der intratumoralen Heterogenität und von Therapieresistenz entwickeln zu können und so den Grundstein für Zweitlinientherapien oder sequentiellen Therapien legen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen