Gene-Environment-Interactions in Depressive Disorders - a Community based Study
Final Report Abstract
Gen-Umwelt Interaktionen (GxE) stellen bei der Erforschung der Ursachen depressiver Erkrankungen ein wichtiges Forschungsgebiet dar. Psychosoziale Stressoren werden auf ihre Wechselwirkung mit biologischen Faktoren (z.B. Gene) untersucht und die jeweilige Assoziation zu depressiven Erkrankungen analysiert. Wir untersuchten die funktionellen Polymorphismen der Promoterregion des Serotonin-Transporter Gens (5-HTTLPR) und des Brain Derived Neurotrophic Factors (BDNF) Gens auf ihre differenzielle Interaktion mit „Kindheitstraumata“ bzw. „adulte“ Stressoren bezüglich depressiver Störungen. Hierzu wurden n=2400 Probanden der Study of Health in Pomerania (SHIP) im Rahmen der LEGENDE Studie ausführlich psychometrisch charakterisiert. In einer neuen Kohortenstudie in Greifswald (SHIP-TREND, n=4422) konnten wir zusätzlich wichtige Erhebungsinstrumente aus LEGENDE implementieren. Wir konnten zeigen, dass der SS-Genotyp des 5-HTTPLR bei erheblicher Traumatisierung in der Kindheit und im Erwachsenenalter mit erhöhten Depressionswerten assoziiert ist. Ebenso konnten wir zeigen, dass der SS-Genotyp in Interaktion mit dem Val/Val Genotyp des BDNF aber nicht in Gegenwart des BDNF Met Alleles mit Depression assoziiert ist. Überraschend waren Befunde, dass das S-Allel des 5-HTTLPR nicht in jeder Bedingung auch das Risikoallel darstellt. Vielmehr könnten wir zeigen, dass der LL-Genotyp z.B. bei der Posttraumatischen Belastungsstörung ein klarer Risikomarker war und dass S-Allelträger höhere Resilienzwerte in Abhängigkeit von der sozialen Unterstützung aufwiesen als LL-Genotypträger. Des Weiteren konnten wir innerhalb der hormonellen Stressachse des Körpers protektive Genvarianten des CRHR1 Gens und Risikovarianten des FKBP5 Gens identifizieren bzw. bestätigen. Aufgrund der Verfügbarkeit genomweiter Daten unserer Probanden (>1 Mio. Genvarianten pro Proband) konnten wir uns an internationalen Meta-Analysen zur Risikogensuche für depressive Erkrankungen beteiligen. In diesem direkten Assoziationsansatz konnten allerdings noch keine Risikomarker eindeutig identifiziert werden. Eine Fortführung dieser GWAS-Analysen ist in der Durchführung. Hierbei werden neben einer Vergrößerung der Stichproben neue Analysemethoden verwendet, z.B. gemeinsame Analyse aller Probanden in einem Modell ohne die Notwendigkeit einer Meta-Analyse. Den genomweiten Ansatz haben wir auch im Rahmen von Gen-Umwelt Interaktionsanalysen verwendet. Hierbei haben wir 2 Stichproben der SHIP Studie meta-analysiert. Diese Ergebnisse wurden mit Ergebnissen der GWAS zu Depression abgeglichen. Hierbei zeigten sich keine statistisch signifikante Überlappungen der Genbefunde. D.h., dass es sich um distinkte Befunde handelt und dass z.B. direkte Genassoziationen nicht hinweisend dafür sind, dass sich hinter diesen Genvarianten umweltsensible Pathways befinden. Aktuell arbeiten wir daran, unsere genomweiten GxE Befunde zu replizieren und in biologischen Pathway-Analysen besser zu verstehen. Aufgrund von Ganzkörper-MRT Analysen in SHIP werden wir zukünftig in der Lage sein, mögliche hirnstrukturelle Korrelate von Gen-Umwelt-Interaktionen zu untersuchen.
Publications
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