Funktionelle Bedeutung der HSP70 Expressionsregulation in der Entstehung und Pathogenese von Epilepsien und assoziierten inflammatorischen Reaktionen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heidrun Potschka
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317933165

Exzessive inflammatorische Signaltransduktion gilt als ein Schlüsselmechanismus, der zur Epilepsieentstehung (=Epileptogenese) und zur Hyperexzitabilität im epileptischen Gehirn beitragen kann. Da verfügbare Antiepileptika bei einer relevanten Subgruppe kaniner Patienten nicht zur erfolgreichen Kontrolle der Anfallsaktivität führen, ist es von besonderem Interesse präventive oder erkrankungsmodifizierende Strategien zu entwickeln, die die pathophysiologischen Mechanismen der Epileptogenese und der Epilepsie beeinflussen.Die Hitze-Schock-Protein Superfamilie HSP70 umfasst stress-induzierbares HSP70i, das unter anderem durch eine Interaktion mit dem Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) inflammatorische Reaktionen moduliert. Trotz der Beschreibung entgegengesetzter Effekte des HSP70i, deutet der aktuelle Kenntnisstand daraufhin, dass eine HSP70i-Induktion bei neurologischen Insulten vorwiegend anti-inflammatorische Effekte aufweist. Im Einklang mit diesem Konzept werden wir die Hypothese prüfen, dass durch genetische oder pharmakologisch-induzierte Überexpression von HSP70i, positive präventive Effekte in einem chronischen Modell der Temporallappenepilepsie zu erzielen sind. Durch immunhistochemische Untersuchungen an Gehirngewebe aus Nagermodellen und an post-mortem Gehirngewebe von kaninen Patienten werden detaillierte Informationen zu der erkrankungsassoziierten Regulation der Expressionsmuster von HSP70i und weiteren Mitgliedern der HSP70-Superfamilie gewonnen. Diese Informationen sind für die gezielte Entwicklung von Targeting-Strategien unabdingbar. Unter Verwendung von transgenen HSP70i überexprimierenden Mäusen werden wir den Einfluss des Proteins auf die Anfallsschwellen, Anfallsprogression, Mikrogliaaktivierung und die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine im Kindling-Modell analysieren. In weiterführenden Experimenten wird die Wirksamkeit einer pharmakologischen Induktion von HSP70i bestimmt. Die HSP70i- und TLR4-Abhängigkeit erzielter pharmakologischer Effekte wird durch parallele Untersuchungen in HSP70i- und TLR4-Knockout-Mäusen analysiert. Wir erwarten, dass die HSP70i-Targeting-Studien eine Basis für die translationale Entwicklung von neuen erkrankungsmodifizierenden und präventiven Strategien liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Eva-Lotta von Rüden, Ph.D.