Keratine in der Niere, endogene zytoprotektive Faktoren?

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Boor, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318056912

Keratine (K) sind Intermediärfilamente und ein Hauptbestandteil des zellulären Zytoskeletts von Epithelzellen. Keratine sind essentiell für die mechanische Integrität der Zellen und besitzen zudem zytoprotektive Funktionen in einer Vielzahl von Stresssituationen. Am besten untersucht wurden diese bisher in der Haut und im Gastrointestinaltrakt. Tubuläre Epithelzellen (TEZ) sind die abundantesten Nierenzellen. In nahezu allen Nierenerkrankungen werden TEZ einer Reihe von Stressstimuli ausgesetzt, auf die sie mit phänotypischen Veränderungen und Remodellierung des Zytoskeletts reagieren. Wir konnten zeigen, dass die Haupt-Keratine in der Niere, d.h. K7, K8, K18 und K19, in verschiedenen Tiermodellen und in Patienten mit Nierenschädigung signifikant hoch-reguliert sind und somit als neuartige Marker für TEZ Stress dienen könnten. Wir vermuten, dass Keratine eine wichtige zytoprotektive Rolle während der Adaptation und Regeneration von TEZ in verschiedenen Stress-Situationen spielen. Unser Ziel ist es, diese Hypothese in den folgenden Arbeitspaketen anzugehen:1. Wir werden Wildtyp und Keratin-defiziente primäre murine TEZ in vitro in Bezug auf ihre biomechanischen Eigenschaften, phänotypischen und pro-entzündlichen Veränderungen, ihr regeneratives Potenzial und ihr Überleben vergleichen.2. In vivo werden wir die Auswirkungen einer TEZ-spezifischen genetischen Deletion des gesamten Keratin II Genclusters analysieren. Spezifischer werden wir dann die Konsequenzen der genetischen Deletion von einzelnen Hauptnierenkeratinen in gesunden Mäusen und in verschiedenen Modellen für Nierenerkrankungen, die durch TEZ- Schädigung und Regeneration gekennzeichnet sind, analysieren.3. Durch Einsatz von K8-eYFP Reporter-Mäusen werden wir die Dynamik der Keratinfilamente in vitro und in vivo untersuchen.4. Schließlich planen wir post-translationale Modifikationen und potenzielle neue Keratine in der Niere zu identifizieren. Wir wollen testen, ob Keratine oder deren Spaltprodukte im Urin als spezifische Marker für TEZ Schädigung sein könnten.Unsere Experimente werden erstmals Daten über die Funktionen und dem diagnostischen Potential der Keratine in der Niere liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen