Individualisierte Rupturrisikostratifizierung und Analyse mechanobiologischer Interaktionen beim abdominalen Aortenaneursyma
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend wurden die gesetzten Ziele des Fortsetzungsantrages erreicht sowie die Gewebe- und AAA-Datenbank erfolgreich erweitert. Bezüglich inflammatorischer Faktoren zeigte insbesondere der CXR4/CXCL12-Komplex vielversprechende Resultate und könnte als ein potentieller Biomarker für eine Rupturrisikostratifizierung verwendet werden. Hinsichtlich proteolytischer Enzyme zeigte sich, dass insbesondere MMP-9 und -12 vor allem in rupturierten AAAs signifikant erhöht sind. MMP-9 ist eine höchst potente Proteinase, MMP-12 ist insbesondere mit inflammatorischen Zellen assoziiert. Außerdem scheinen Cathepsin B und S eine maßgebliche Rolle in AAAs zu spielen. Cathepsin B wurde dabei mit der Apoptose von SMCs assoziiert. MMP-9 und auch Cathepsin S korrelierten weiterhin mit dem Degradationsprodukt von Kollagen I und scheinen somit die wichtigsten Proteinasen zu sein, die die AAA-Wand schwächen und zur Ruptur führen können. In Bezug auf die einzelnen Komponenten von ECM belegen unsere Ergebnisse die ausschlagegebende Rolle von Kollagen I und III, deren Degradierung signifikant mit der Expression von verschiedenen MMPs und Cathepsinen einhergeht. Kollagen I spielt die wichtigste Rolle in der nicht-aneurysmatischen, gesunden Aorta, wird aber wenig nachsynthetisiert und in AAA stark degradiert. Kollagen III ist dagegen in gesundem Aortengewebe deutlich weniger vorhanden, wird aber in der AAA-Wand signifikant überexprimiert. Diese Daten schreiben somit insbesondere Kollagen III eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der mechanischen und funktionellen Eigenschaften in fortgeschrittenen AAAs zu. Elastin spielt in den fortgeschrittenen AAAs nur eine untergeordnete Rolle, weil es bereits mit mehr als 95-99% degradiert ist. Unsere Daten zeigten, dass elastische Fasern nicht in nennenswerter Weise nachsynthetisiert werden. Über die Rolle der Proteoglykane (PG) in AAA ist wenig bekannt. Unsere Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg von CSPG und DSPG insbesondere in rAAA. Es zeigte sich ebenfalls, dass die Degradierung von Kollagenen und DSPG sich im Serum von AAA-Patienten signifikant verändert und damit auch als potentieller Marker für eine Rupturrisikostratifizierung dienen könnte. Proteoglykane scheinen die wichtigste Rolle bei der ß-Stiffness zu spielen, die letzte Verteidigungslinie, bevor die AAA-Wand reißt. Proteoglykane lassen sich im Gegensatz zu den starren Kollagenfasern gut strecken und können dem mechanischen Druck immer noch entgegenwirken, nachdem Kollagene bereits gerissen sind. Die Konzentration der Proteoglykane im Serum könnte auch als potentieller Marker für eine Rupturrisikostratifizierung dienen. Unsere Daten zeigen weiterhin, dass sich insbesondere die Signaltransduktionswege über PDGF und TGFß in AAA und insbesondere in rAAA signifikant verändern. Vorzugsweise die Src- Proteinkinasen und STAT3/5-Signalmoleküle scheinen hier eine wichtige Rolle zu spielen und könnten hiermit als potentielle Targets dienen, um die erkrankte Aortenwand zu stabilisieren. Diese Signalwege leisten einen wichtigen Beitrag bei der Stabilisierung und dem Überleben von SMCs, die maßgeblich zur Gefäßwandstabilisierung beitragen. Die computergestützte Rupturrisikostratifizierung von AAAs konnte im Laufe der 2. Förderperiode erheblich verbessert werden. Auf Basis der neu gewonnenen Daten wurde ein probabilistisches Regressionsmodell zur nicht-invasiven Vorhersage patientenspezifischer Aortenwandeigenschaften etabliert. Außerdem wurde eine Methodik entwickelt, um Aneurysmenwachstum abzubilden und Wachstumsprognosen zu treffen. Schließlich wurde ein neuartiger Rupturrisikoindex formuliert, welcher die vorherigen Aspekte berücksichtig und in einer Vergleichsstudie überzeugende Ergebnisse liefern konnte. Insgesamt konnten wir innerhalb der 2. Förderperiode neue Erkenntnisse über die mechanischen Eigenschaften der AAA-Wand und die Rolle der einzelnen Komponenten und Zellen gewinnen, sowie computergestützte Modelle erheblich verbessern. Unsere Daten können damit zur Weiterentwicklung differenzierter diagnostischer, aber auch therapeutischer, Strategien im Sinne einer personalisierten Medizin beim AAA beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Association of Matrix Metalloproteinase Levels with Collagen Degradation in the Context of Abdominal Aortic Aneurysm. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2017;53(4):549-558
V. Klaus, F. Tanios-Schmies, C. Reeps, M. Trenner, E. Matevossian, H.-H. Eckstein, J. Pelisek
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“Bayesian Calibration of Nonlinear Cardiovascular Models for the Predictive Simulation of Arterial Growth,” Dissertation, Technical University of Munich, 2017
S. Kehl
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“Calibration of parameters for cardiovascular models with application to arterial growth,” International Journal for Numerical Methods in Biomedical Engineering, vol. 33, no. 5, p. e2822, 2017
S. Kehl and M. W. Gee
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“Probabilistic noninvasive prediction of wall properties of abdominal aortic aneurysms using Bayesian regression,” Biomechanics and Modeling in Mechanobiology, vol. 16, no. 1, pp. 45–61, Feb. 2017
J. Biehler et al.
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Cathepsin S is associated with degradation of collagen I in abdominal aortic aneurysm. Vasa. 2018;47(4):285-293
V. Klaus, F. Schmies, C. Reeps, M. Trenner, S. Geisbüsch, F. Lohoefer, H.-H. Eckstein, J. Pelisek
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“Methoden der künstlichen Intelligenz in der vaskulären Medizin: Status quo und Ausblick am Beispiel des AAAs,” Gefässchirurgie, vol. 24, no. 7, pp. 539–547, Nov. 2019
L. Bruder, B. Reutersberg, M. Bassilious, W. Schüttler, H.-H. Eckstein, and M. W. Gee
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Data-Consistent Solutions to Stochastic Inverse Problems Using a Probabilistic Multi-Fidelity Method Based on Conditional Densities. International Journal for Uncertainty Quantification 10 (5), 2020
Bruder, L., Gee, M. W., Wildey, T.
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“Biomechanical rupture risk assessment of abdominal aortic aneurysms using clinical data: A patient-specific, probabilistic framework and comparative case-control study,” PLOS ONE, 15, 11, e0242097, 2020
L. Bruder, J. Pelisek, H.-H. Eckstein, and M. W. Gee
