Signalling exkretorischer Transportproteine in der Niere
Pharmazie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ergebnisse des Forschungsaufenthalts am MDIBL zeigen eine komplexe, durch Zn²+ induzierte Signalkaskade, die zu einer funktionellen Hochregulation von Mrp2 in Nierentubuli führt. Parallel durchgeführte Untersuchungen zeigen einen praktisch identischen Effekt für p-Glycoprotein. Bezüglich des zugrundeliegenden Signalwegs scheint ein initialer Ca2+ Einfluss den ETB/NOS/PKC pathway zu aktivieren, wobei insbesondere PKC alpha eine entscheidende Schlüsselrolle einnimmt. Über PKC alpha kommt es anschließend zur Aktivierung eines Sphingolipid-Signalweges, der wiederum an den Pi3K/mTOR pathway anknüpft. Bei dem von uns postulierten Signalweg spielt mTOR in erster Linie im Zusammenhang mit der Formation des mTORC2 Komplexes eine Rolle: So konnte in letzter Zeit vermehrt gezeigt werden, dass das durch einen Signalweg ausgelöste assembly des mTORC2 Komplexes durch den mTOR Inhibitor Rapamycin geblockt werden kann. Am Ende des Signalweges scheint die beobachtete Steigerung der Mrp2 Transporteraktivität über die Serum-und Glucocorticoid-regulierte Kinase SGK1 vermittelt zu werden, welche wiederum über den mTORC2 Komplex aktiviert wird. Dieser mTORC2/SGK1 pathway wurde erst kürzlich im Zusammenhang mit der Regulation des epithelialen Na+ Kanals ENaC in der Niere postuliert (Lang und Pearce, 2016) und scheint auch bei der ZnCl2 induzierten Mrp2 Aktivititätssteigerung beteiligt zu sein. Die ursprünglich geplante Untersuchung des Effektes von Zn 2+ auf die Expression von Mrp2 wurde am MDIBL begonnen, es konnte bisher aber kein Effekt festgestellt werden. Weiterführende Versuche werden derzeit in Heidelberg durchgeführt. Aus unseren Befunden ergeben sich verschiedene weiterführende Fragestellungen, z. B. ob hochdosierte Zn-Supplementierung zu einer veränderten Pharmakokinetik von ABC-Transportersubstraten führt. Des Weiteren wäre es von umwelttoxikologischem Interesse, den Einfluss von weiteren zwei- und dreiwertigen Metallionen (Hg2+, Cd2+, Pb2+, Th3+ oder As3+ ) auf die ABC-Transporter zu untersuchen.
