Signalling exkretorischer Transportproteine in der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Gert Fricker
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318523112

Mensch und Tier sind Umweltgiften (Schwermetalle, Pestiziden u.ä.) ausgesetzt, die Metabolismus und körpereigene Transportsysteme beeinflussen. Bisherige Arbeiten zeigen, dass auch ABC-Exportpumpen (P-Glycoprotein, Bcrp, Mrp2, Mrp4,) dadurch in ihrer Funktion modifiziert werden. Die Modellspezies Killifisch (Fundulus heteroclitus) exprimiert in proximalen Nierentubuli diese Transporter, die funktionell denen in Säugetieren entsprechen. In mehreren Vorgängerprojekten haben wir Funktion und Signalkaskaden dieser Transporter untersucht, unter anderem auch den Einfluss von Cadmium- und Quecksilbersalzen. Diese führten zu einer reduzierten Transportfunktion. Vorläufige Untersuchungen zeigten, dass Zinksalze genau den entgegengesetzten Effekt zeigen. Sie führen zu erhöhter Funktion der ABC-Transporter im Killifischtubulus. In den folgenden Untersuchungen soll die zugrundeliegenden Signal-kaskaden aufgeklärt werden. Die ersten Versuche legen einen initialen Ca2+ Einstrom nahe, der wiederum eine Signalkaskade über den Endothelinrezeptor B, NO-Synthase, Proteinkinase C, Sphingosinkinase, Sphingosinkinaserezeptor, Phos-phatidylinositide-3-Kinase, Akt, zu mTOR hin auslöst. Durch kinetische Experimente mittels spezifischer fluoreszierender Substrate für die genannten ABC-Transporter soll unter Zuhilfenahme von Modulatoren der einzelnen Komponenten dieser Signalweg geklärt/verifiziert werden. Diese Untersuchungen sollen im Sommer 2016 während eines vierwöchigen Forschungsaufenthalts am Mount Desert Island Biological Laboratory, Maine, USA, durchgeführt werden. Weiterhin soll mittels Western-Blot und PCR geprüft werden, ob Langzeit Zn²+-Exposition der Tubuli auch zu einer verstärkten Expression der Transporter führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Dr. David S. Miller