RNA-Spaltung durch niedermolekulare Verbindungen als Strategie für die Behandlung von unheilbaren humanen genetischen Erkankungen

• Antragsteller: Dr. Andrei Ursu
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318757958

Repetitive DNA-Sequenzen im Genom werden Mikrosatelitten genannt und korrelieren oftmals mit der Ausbildung von schwerwiegenden genetischen Krankheiten. Eine Extension des Sequenzmusters weist bis zu einem gewissen Schwellenwert keine pathogene Veränderung auf. Aber mit dem Überschreiten dieses Schwellenwert manifestieren sich zelltoxische Mechanismen, die mehr als 20 neuromuskuläre Krankheiten verursachen. Zum Beispiel, die Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) oder Amyotrophe Lateralsklerose auf Chromosom 9p21 und Frontotemporale Demenz (c9ALS/FTD), für die keine effektiven Therapiestrategien existieren. In diesem Projekt werden zwei therapeutische Strategien vorgestellt, die darauf beruhen, dass chemische Nukleasen spezifisch die schädlichen RNA-Sequenzwieder holungen degradieren. Diese Nukleasen bestehen aus drei Untereinheiten: (1) einer RNA-bindenden Untereinheit; (2) einem Linker und (3) einem RNA-Spaltenden Untereinheit. Bei der Letzteren wird (-)-Pyrimidoblamic-Säure (die Spaltungseinheit eines komplexen Antibiotikums aus der Gruppe der Glykopeptide, Bleomycin) verwendet, welche als ein effizienter RNA-Schneider bekannt ist. Der erste Forschungsansatz fokussiert sich auf die charakteristischen CUG-Sequenzwiederholungen der DM1 und soll die Untereinheiten von chemischen Nukleasen in vitro durch Amidkopplungsreaktionen verknüpfen. Im Falle von GGGGCC-Sequenz wiederholungen bei c9ALS/FTD ist im Rahmen der zweiten Strategie geplant, die chemische Nukleasen von funktionalisierten RNA-bindenden Untereinheiten mit Hilfe der Klick-Chemie in cellulo zu assamblieren. Hierbei wirkt die toxische RNA Struktur als Katalysator (die Klick-Reaktion wird durch dem Templateffekt beschleunigt) und die kranken Zellen als Reaktionsgefäße. Beide Strategien stellen eine generalisierbare Platform dar, mit großes Potenzial, um in Zukunft ähnliche von Mikrosatelitten verursachte Krankheiten zu addressieren. Dieses Forschungsprojekt wird zudem dazu beitragen, dass: (1) niedermolekulare Verbindungen als Alternative zur Antisense-Technologie etabliert werden; (2) das Grundverständnis neuer Strategien für die zielgerichtete Eliminierung von toxischer RNA in cellulo und in vivo erweitert wird; und (3) dass die neuen, strukturellen Erkenntnisse der niedermolekularen Verbindugen ein Stück weiter die RNA in ein addressierbares biologisches Target verwandeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Matthew David Disney, Ph.D.