Mechanismen reduzierter Penetranz bei der LRRK2-assoziierten Parkinsonerkrankung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Anne Grünewald; Professorin Dr. Meike Kasten; Privatdozentin Joanne Trinh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911

Mutationen im Leucinerich repeat kinase 2 (LRRK2)-Gen verursachen eine dominant vererbte Parkinsonerkrankung (PD) mit reduzierter Penetranz. Unklar, ist, welche molekularen Mechanismen, den Ausbruch von PD beeinflussen. Um relevante Signalwege zu identifizieren, untersuchten wir in ProtectMove I bekannte Penetranz-Marker. In Fibroblasten von betroffenen (LRRK2+/PD+: n=10) und nicht-betroffenen (LRRK2+/PD-: n=21) Trägern der G2019S-Mutation bestätigte sich ein Zusammenhang zwischen LRRK2-Phosphorylierungsgrad und Krankheitsstatus. Analysen zur mitochondrialen Funktion und DNA (mtDNA)-Integrität zeigten in Fibroblasten von LRRK2+/PD+, eine Akkumulation von mtDNA-Deletionen und reduzierte Komplex I-Aktivität. Gleichzeitig wurden reduzierte Harnsäurespiegel in LRRK2+/PD+ berichtet. Daher untersuchten wir den Urat-sensitiven Nrf2-ARE-Signalweg, der die Expression von antioxidativen Targets, wie den mtDNA-Transkriptions- und Verpackungsfaktor TFAM reguliert. Hier zeigten sich reduzierte TFAM-Proteinmengen in Neuronen von LRRK2+/PD+, was erhöhte mtDNA-Exposition zu freien Radikalen und vermehrte mtDNA-Schädigung bewirken kann. Wir nehmen an, dass Umwelteinflüsse und der genetische Hintergrund eines LRRK2-Mutationsträgers, die mtDNA-Stabilität beeinflussen, was sich auf die mitochondriale Funktion und über Feedback- Schleifen auf die LRRK2-Kinaseaktivität und den Krankheitsbeginn von LRRK2-PD auswirkt. Um den Einfluss von Umweltfaktoren auf die Penetranz von G2019S zu bestimmen (Ziel 1), werden wir die Teilnehmer der LIPAD-Kohorte (LRRK2+/PD+: n=1,500; LRRK2+/PD-: n=500; Kontrollen: n=500) zu Toxin-Exposition, Ernährung und Medikamenteneinnahme befragen. Zusätzlich sind toxikologische Analysen geplant. Um Penetranz-assoziierte mtDNA-Veränderungen näher zu untersuchen (Ziel 2), werden wir Sequenzierungs- und quantitative mtDNA-Analysen durchführen. Um kerngenetische Einflüsse auf Penetranz bei LRRK2-Mutationsträgern zu beleuchten (Ziel 3), werden wir Gesamt-Genom-Sequenzierungen durchführen und Polygenic Risk Scores ermitteln. Im Rahmen von Ziel 4, untersuchen wir den kausalen Zusammenhang zwischen Toxin-Exposition, mtDNA-Schädigung, mitochondrialer Dysfunktion, LRRK2-Kinaseaktivität, und antioxidativen Signalwegen. Hierzu planen wir Transkriptom- und funktionelle Analysen in Neuronen von LRRK2+/PD+, LRRK2+/PD- und Kontrollen, die mit oxidativen Stressoren, Kinase-Inhibitoren und Antioxidantien behandelt werden. Wir werden neue Ziele für personalisierte Therapien liefern, die den Krankheitsbeginn von LRRK2-PD verzögern. P1 wird von erfahrenen Wissenschaftlern aus den Bereichen Epidemiologie, Medizin, Genetik, und Zellbiologie geleitet. Darüber hinaus profitieren die Principal Investigators von einem engen Netzwerk aus (inter-)nationalen Kooperationspartnern, die ihre Expertise zur Epigenetik und Toxikologie in P1 einbringen. Innerhalb von ProtectMove II gibt es Wechselwirkungen zwischen P1 und den Projekten P2-P4, P8-P10, INF, Z2 sowie mit allen Cores.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2488: Reduzierte Penetranz bei erblichen Bewegungsstörungen: Aufklärung von Mechanismen endogener Krankheitsprotektion
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Partnerorganisation: Fonds National de la Recherche