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Projekt
Identifizierung von Penetranz- und Risiko-modifizierenden Varianten in Dystoniegenen mittels genomweiter Technologien
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Lars Bertram; Professorin Dr. Jeanette Erdmann (†)
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911
Die Dystonie (DYT) ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die durch das Nebeneinander von familären und sporadischen Formen charakterisiert ist. Obwohl bereits eine Reihe von krankheitsauslösenden Genen für die familäre Form der DYT identifiziert wurden, liegt die Ätiologie der sporadischen Form noch größtenteils im Dunkeln. Etablierte genetische Auslöser der familären, isolierten DYT sind Mutationen in den Genen TOR1A, THAP1, GNAL und GCHI. Interessanterweise zeigen die meisten bekannten DYT-Mutationen Penetranzraten von 50 % oder weniger, was auf die Existenz von genetischen (oder nicht-genetischen) Penetranz-modifizierenden Varianten von relativ großer Effektstärke hinweist. Das übergeordnete Ziel von Projekt P6 ist es, unter Verwendung genomweiter Verfahren systematisch nach genetischen Varianten zu suchen, die entweder vor dem Auftreten einer DYT schützen oder deren Ausprägung beeinflussen. Hierfür haben wir ein mehrstufiges Studienprotokoll entwickelt, in dessen Verlauf hochauflösende Genomdatensätze generiert werden. Zuerst werden hierfür genomweite Profile von DNA-Varianten (sog. SNPs) und Genkopiezahlvarianten (sog. CNVs) bei ~3.500 sorgfältig ausgewählten DYT-Patienten aus Deutschland und den USA erstellt (Zielsetzung 1). Die resultierenden Daten werden mit vergleichbaren Datensätzen von ~21.500 gesunden Probanden (ebenfalls aus Deutschland und den USA) in der weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) kombiniert und analysiert. In Übereinstimmung mit dem Gesamtziel des ProtectMove-Konsortiums werden in der Auswertung und Interpretation der GWAS-Ergebnisse v. a. die Resultate Berücksichtigung finden, die auf protektive genetische Effekte hindeuten (Zielsetzung 2). In einem zweiten Ansatz werden wir nach genetischen Varianten suchen, die mit der klinischen Ausprägung der DYT korrelieren; hierfür werden die GWAS-Analysen auf die 3.500 DYT-Patienten limitiert (Zielsetzung 3). In der letzten Phase des Projekts werden wir schließlich gezielt nach den funktionellen Allelen unter den GWAS-Signalen suchen, in dem wir fokussierte Hochdurchsatz-Sequenzierungen (engl. next-generation sequencing) an 200 ausgewählten DYT-Patienten und gesunden Probanden durchführen (Zielsetzung 4). Das Projekt wird von zwei Wissenschaftlern mit ausgewiesener Erfahrung in der Generierung, Analyse und Interpretation von Hochdurchsatz-Genomdaten geleitet. Weiterhin wird die erfolgreiche Durchführung dieses Projekts dadurch sichergestellt, dass die DNA-Proben aller 3.500 Patienten bereits asserviert wurden (~1.000 davon sind bereits in Lübeck). Die für unser Projekt benötigten genomweiten Profile der gesunden Kontrollprobanden wurden darüberhinaus in separat geförderten Projekten generiert und stehen uns für diese Analysen kostenfrei zur Verfügung. Die neuen genetischen Befunde und mechanistischen Hypothesen unseres Projekts werden in der zweiten Förderperiode von uns und unseren ProtectMove Partnern weiter charakterisiert.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
