Mendelsche Randomisierung und polygene Risikoscores zum Verständnis von reduzierter Penetranz bei Bewegungsstörungen

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Amke Caliebe; Professorin Dr. Inke Regina Koenig
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911

Hochdurchsatztechnologien wie Next-Generation-DNA-Sequenzierung und genomweite Assoziationen (GWA) zusammen mit großen internationalen Konsortien generierten während der letzten Jahrzehnte eine stetig steigende Zahl assoziierter genetischer Varianten für eine Vielzahl häufiger komplexer Erkrankungen. Diese Datenflut in sinnvoller Weise zu nutzen, erfordert eine stringente Dimensionalitätsreduktion. In diesem Projekt werden zwei moderne statistische Ansätze verfolgt, i) Mendelsche Randomisierung (MR) und ii) polygene Risikoscores (PRS), um reduzierte Penetranz von bekannten Mutationen bei Bewegungsstörungen besser zu erklären.MR ist eine etablierte Technik, um Kausalität zwischen Risikofaktoren und Erkrankungsstatus zu untersuchen, indem genetische Varianten als instrumentelle Variablen eingesetzt werden, um zum Beispiel Confounding und umgekehrte Kausalität zu vermeiden. MR wurde in den letzten Jahren immer populärer, insbesondere, da mittlerweile gewaltige Datenmassen aus GWA-Studien verfügbar sind. In der ersten Förderperiode von ProtectMove wurde bereits das Potential dieser Technik für Bewegungsstörungen verdeutlicht. Es wurden kausale Faktoren für die Parkinsonerkrankung (PD) evaluiert, die das Verständnis von Penetranz verbessern. In der zweiten Förderperiode von P8 werden wir unsere Untersuchungen von kausalen Faktoren für PD fortsetzen und zusätzlich Age-of-Onset für PD und Dystonie einschließen, wobei wir klassische Risikofaktoren, Entzündungsmarker (Ziel 1) und Omics-Marker (Ziel 2) betrachten werden.Durch PRS kann die gesamte polygene Risikokomponente einer Krankheit in einer numerischen Zahl zusammengefasst werden. Im zweiten Teil von P8 werden wir zwischen PD bei Trägern bekannter Mutationen (PINK1 (Gen, welches für „phosphatase and tensin homolog-induced putative kinase 1“ kodiert), Parkin, LRRK2 (Gen, welches für “Leucine-rich repeat kinase 2“ kodiert); „monogener PD“) und dem häufigeren „idiopathischen PD“ unterscheiden. Durch Simulationen werden wir zunächst feststellen, welcher Anteil des Risikos bei monogenem PD durch PRS für idiopathischen PD erklärt werden kann, wobei wir das Ausmaß der ätiologischen Überschneidung variieren (Ziel 3). Nach Konstruktion prädiktiver PRS für idiopathischen und monogenen PD werden wir das Potential dieser Scores in der Modellierung von Penetranz bekannter Mutationen für monogenen PD schätzen (Ziel 4). Teil 2 von P8 kann folglich helfen zu klären, inwieweit PRS eine individualisierte Vorhersage des PD-Risikos bei Mutationsträgern ermöglichen.In Ziel 5 werden wir MR und PRS zusammenführen. Wir werden die neu-entwickelten PRS als instrumentelle Variablen in MR einsetzen und die Kausalität von PD für verschiedene Phänotypen untersuchen.Die PIs aus P8 verfügen über umfassende Expertise im Bereich statistischer Methoden für genetische Epidemiologie. Die Ziele aus P8 werden in enger Kooperation mit P1, P2, P4, P5, P9 und P10 sowie der Core Facility Genetic Replication and Validation in Z2 verfolgt.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2488: Reduzierte Penetranz bei erblichen Bewegungsstörungen: Aufklärung von Mechanismen endogener Krankheitsprotektion
• Internationaler Bezug: Italien
• Mitverantwortlich(e): Dr. Fabiola De Greco Miglianico