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Projekt
Datenbank, Phänotypisierung und prodromale Zeichen sowie Patientenpartizipation und Implikationen ethischer, sozialer und rechtlicher Aspekte (ELSI), Mutationsanalyse und Einheit für induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC)
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Daniela Berg; Professor Dr. Norbert Brüggemann; Professorin Dr. Katja Lohmann; Dr. Philip Seibler
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2016
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 287074911
Neben lebenslanger Symptomfreiheit (reduzierte Penetranz) kann eine monogene Erkrankung mit einem späteren Erkrankungsbeginn oder nur leichten, kaum erkennbaren Anzeichen der Erkrankung verbunden sein (variable Expressivität). Asymptomatische Mutationsträger können subtile klinische Anzeichen aufweisen, die sich bis zur Erkrankungsmanifestation verstärken oder lebenslang subklinisch bleiben. Bei der Parkinsonerkrankung (PD) geht typischerweise eine prodromale Phase dem Beginn motorischer Auffälligkeiten voraus, so dass Personen mit möglicherweise erhöhtem Risiko an PD zu erkranken, identifizierbar sind. Auch Dystonien zeigen reduzierte Penetranz und variable Expressivität und viele Mutationsträger haben nur subtile Anzeichen der Erkrankung. Im Projekt Z2 werden Patienten, Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko und/oder in der prodromalen Phase und Kontrollen rekrutiert und detailliert charakterisiert. Weitere Familien mit monogener PD und Dystonie werden identifiziert, rekrutiert und untersucht (Ziel 1). Die ProtectMove- Kohorte wird durch Erweiterung der gesammelten Datensets sowie neuen Datensätzen aktualisiert und erweitert (Ziel 2). Die ProMoveGene-Datenbank wird entwickelt, um genetische und klinische Informationen in einem durchsuchbaren Format zu visualisieren, zusammenzufassen und verfügbar zu machen. Sie ergänzt die MDSGene-Datenbank, die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei publizierten Mutationsträgern darstellt (Ziel 2). Außerdem werden wir Risiko- und prodromale Marker bei Mutationsträgern untersuchen, um die Forschungskriterien für prodromale (idiopathische) PD auf die monogene PD auszuweiten und um Zusammenhänge mit reduzierter Penetranz und Expressivität in den ProtectMove-PD-Kohorten zu identifizieren (Ziel 3). Wir werden die bestehenden Kohorten nutzen, um Protokolle für ethische Aspekte des recall-by-genotype-Ansatzes zu entwickeln und zu testen (Ziel 4). Hinzu kommen in Z2 zwei Nasslabor-Cores. Der Genetische Replikation und Validierungs-Core wird neu identifizierte Risiko- und modfizierende Varianten in den neuen Kohorten genotypisieren, Varianten, die durch den custom content des Global Screening Array (GSA) identifiziert wurden, validieren und neu gesammelte Individuen auf krankheitsrelevante Mutationen untersuchen, um Träger von Nicht-Trägern zu unterscheiden (Ziel 5). Schließlich wird der Induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC)-Core neue Differenzierungsprotokolle etablieren und das Generieren von iPSC und deren Differenzierung in krankheitsrelevante Zelltypen durchführen (Ziel 6). Die Ergebnisse, Kohortendaten und Biomaterialien von Z2 sind für die gesamte Forschungsgruppe wichtig und verfügbar und werden zu einem besseren Verständnis des klinischen und molekularen Spektrums von reduzierter Penetranz und variabler Expressivität bei monogener PD und Dystonie beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
