Regulation der Langzeit-Plastizität durch transsynaptische Zelladhäsionsmoleküle

• Antragstellerin: Dr. Xiaoting Wu
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318932082

Die Langzeit-Potenzierung stellt eine langandauernde verstärkte Übertragung zwischen Synapsen zweier Neuronen dar, welche meistens durch kürzliche neuronale Aktivität an den Synapsen erzeugt wird. Dieses Phänomen wird als einer der Schlüsselprozesse von synaptischer Plastizität betrachtet, weil ihr sowohl das Lernvermögen als auch das Gedächtnis zugrunde liegen. Obwohl unzählige Studien in den letzten 50 Jahren die Langzeit-Potenzierung untersucht haben, sind die fundamentalen Mechanismen, die den Prozess ermöglichen noch weitläufig unbekannt und auch die biologische Bedeutsamkeit des Prozesses ist nicht vollständig aufgeklärt. Studien in den letzten Jahren haben gezeigt, dass synaptische Zelladhäsionsmoleküle eine unerwartete Rolle in der Langzeit-Potenzierung spielen. Von ihren Namen zu urteilen liegt die primäre Funktion der Moleküle in der mechanischen Verankerung zweier Synapsen, jedoch haben die Gruppen von Prof. Malenka und Südhof entdeckt, dass sie auch in synaptischen Signalwegen involviert sind und zur Ausbildung von sowohl prä- als auch postsynaptischen Charakteristiken der Synapsen beitragen. Deswegen könnte man annehmen, dass diese neuronalen Zelladhäsionsmoleküle auch transsynaptische Signale übermitteln können, und damit Aufschlüsse über die koordinierten strukturellen Veränderungen geben, die während der Langzeit-Potenzierung in der postsynaptischen Zelle ablaufen. Im Zentrum des Projekts stehen die Leucine-rich repeat transmembrane proteins (LRRTMs), welche als postsynaptische Zelladhäsionsliganden erst vor wenigen Jahren entdeckt worden ist und noch wenig erforscht worden ist. Ich werde anhand vier verschiedener Hauptpunkte die Funktion der LRRTMs in der Langzeit-Potenzierung studieren. Zuerst werde ich die fundamentale Rolle der LRRTMs in der Langzeit-Potenzierung mit Hilfe von konditionalen knock-out Mäusen beschreiben. Dann werde ich die molekularen Interaktionspartner von LRRTMs ausfindig machen, um mögliche Signalwege zu eruieren. Danach werde ich die Signifikanz der Signalwege in vivo testen und schliesslich werde ich die Auswirkungen der LRRTM-Manipulation im Hippocampus in Bezug auf räumliches Lernvermögen untersuchen, um die Rolle der Langzeit-Potenzierung im Gedächtnis spezifischer zu demonstrieren. Die Hypothesen des Projektes sind innovativ. Die Auffassung, dass postsynaptische Langzeit-Potenzierung durch transsynaptische Zelladhäsionsmolekülen ermöglicht wird, ist ein neues unerkundetes Konzept auf dem Gebiet der Langzeit-Potenzierung, weil potentielles Mitwirken von präsynaptischen Partnern in früheren Studien ausgeschlossen wurde. Deswegen hat das Projekt weitgehende Implikationen für die Forschung auf vielen Gebieten der neuronalen, zellulären und Verhaltens-Neurowissenschaften. Dieses Vorhaben wird auch potentiell zum Verständnis der Pathophysiologie von mentalen Krankheiten beitragen, da Mutationen und Fehlfunktion von LRRTMs eine Prädisposition für Schizophrenie und Autismus Spektrum Störung darstellt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Robert Malenka