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Projekt
Humane Leukozyten Antigen (HLA)-transgene Mäuse als ein präklinisches Model für den Pemphigus vulgaris
Antragsteller
Professor Dr. Holger Garn; Professor Dr. Michael Hertl, seit 8/2020
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Immunologie
Immunologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289113135
Das Projekt mit dem Titel „Humanes Leukozytenantigen (HLA)-transgene Mäuse als präklinisches Modell des Pemphigus vulgaris“ beschäftigt sich mit der Pathogenese einer durch Autoantikörper vermittelten Autoimmunerkrankung der Haut und der hautnahen Schleimhäute, die als Pemphigus vulgaris (PV) bezeichnet wird. Ein für das Projekt sehr zentrales transgenes Mausmodell basiert auf der Expression humaner Gene, die eine strake Assoziation mit der Erkrankung aufweisen. In dem Tiermodell sollen immunologische Reaktionen nach Immunisierung mit dem Hauptautoantigen des PV, dem Desmoglein 3 (Dsg3) Protein, untersucht werden. Dabei sollen für die Krankheitsentstehung wichtige Immunzellen, CD4+ T-Lymphozyten, die das Dsg3-Autoantigen erkennen, phänotypisch und funktionell charakterisiert werden. Diese Zellen werden anhand einer genetischen Sequenzierung auf Ebene der einzelnen Zelle genau untersucht. In einem nächsten Schritt werden Dsg3-spezifische CD4+ T-Lymphozyten u.a. mit einer Methode, die als DNAzyme bezeichnet wird, funktionell im Tiermodell inaktiviert. Mit diesem Verfahren werden sog. Transkriptionsfaktoren, die für die spezifische Funktion der jeweiligen CD4+ T-Zelle verantwortlich sind, inaktiviert und somit kann die T-Zell abhängige Aktivierung einer entsprechenden Autoimmunantwort verhindert bzw. verringert werden. Ein weiterer Ansatz zur Korrektur der autoreaktiven, Dsg3-spezifischen T-Lymphozyten zielt auf die Wiederherstellung der sog. immunologischen Toleranz gegenüber dem Autoantigen Dsg3 ab. Hierzu werden HLA-transgene Mäuse vor der Immunisierung mit Dsg3 mit Nanopartikeln behandelt, die mit 4 Polypeptiden (sog. Epitopen) des Dsg3-Proteins beladen sind. Aus bisherigen Versuchsreihen zeigt sich, dass eine derartige Vorbehandlung der HLA-transgenen Mäuse zu einer Prävention der Dsg3-reaktiven Antikörperbildung kommt. Die Effektivität dieses Nanopartikel basierten Ansatzes, wird nicht nur präventiv, sondern auch in einem therapeutischen Versuchsrahmen in den experimentellen Mäusen untersucht. Als zusätzliches Mausmodell werden in diesem Projekt Tiere eingesetzt, die eine humanisierte Variante des Autoantigens Dsg3 exprimieren. Nach der Kreuzung der beiden o.g. Mauslinien, werden Tiere mit vollständigem Genotyp mit Dsg3 immunisiert, um die immunologische Toleranz gegenüber Dsg3 zu überwinden und letztlich einen klinischen Phänotypen, der dem humanen PV entspricht, zu induzieren. Die der Toleranzinduktion bzw. dem Toleranzverlust gegenüber Dsg3 zu Grunde liegenden immunologischen Mechanismen werden in den verwendeten Tiermodellen intensiv untersucht, um ein genaueres Verständnis dieser grundlegenden immunologischen Mechanismen im Organismus zu erzielen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Ehemaliger Antragsteller
Professor Dr. Rüdiger Eming, bis 8/2020
