Maßgeschneiderte dinukleare Komplexe zur Bindung an benachbarte Phosphate des DNA-Rückgrates

• Antragsteller: Professor Dr. Dario Anselmetti; Professor Dr. Thorsten Glaser
• Fachliche Zuordnung: Anorganische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319235505

DNA ist das Angriffsziel vieler zytotoxischer Antikrebsmittel und DNA-spaltender Metalloenzyme. Durch ein rationales Design wurde eine Familie dinuklearer Metallkomplexe zur Bindung an DNA über einen neuen Bindungsmodus entwickelt. Da die meisten bekannten Zytostatika an die Nukleobasen der DNA binden, basierte unser Design auf der Forderung, an zwei benachbarte Phosphatester des DNA-Rückgrates zu binden. Dies ergab ein bis dahin unbekanntes Ligandensystem basierend auf 2,7-disubstituierten 1,8-Naphthalindiolliganden. In den Vorarbeiten gelang es, eine Syntheseroute zu etablieren und es konnte bereits der erste Komplex, ein dinuklearer Kupfer(II)komplex, synthetisiert werden. Durch Kombination von biochemischen Ensemble-Methoden und biophysikalischen Einzelmolekülmethoden konnte eine für Kupfer(II) unerwartet starke Bindung an die DNA bei nur geringer Hydrolyseaktivität festgestellt werden. Weitere Untersuchungen zeigen, dass die Bindung an die DNA die DNA-Synthese unterdrückt und tödlich auf humane Krebszellen wirkt - beides stärker als bei dem bekannten Antikrebsmittel Cisplatin. Für eine rationale Weiterentwicklung soll nun eine Struktur-Wirkungs-Korrelation in Abhängigkeit von der Wahl der Metallionen und der terminalen Liganden etabliert werden. Bezüglich der Funktionalität werden zwei unterschiedliche Ziele in Abhängigkeit vom Metallion und vom Ligandensatz verfolgt: 1) katalytische Spaltung von Phosphorester-Bindungen und 2) thermodynamisch stabile Bindungen an das DNA-Rückgrat mit zytotoxischen Eigenschaften. Durch biochemische Ensemblemethoden und elaborierten biophysikalischen Einzelmolekülmethoden soll ein tieferer Einblick in Stärke und Wirkung der Bindung der dinuklearen Komplexe an DNA gewonnen werden. So ist die detaillierte und nanomechanische Untersuchung der Bindung der Komplexe an DNA mittels AFM/STM und optischen/magnetischen Pinzettensystemen geplant. Desweiteren soll die Bindung an benachbarte Phosphate der DNA belegt werden. Dazu wird die Kristallisation von Addukten der Komplexe an DNA-Modellsysteme untersucht. Als direkte Methode zur Beobachtung der Bindung der Komplexe an die Phosphate der DNA soll die Struktur mittels UHV-STM/AFM molekular aufgelöst werden. Diese Arbeiten dienen dem übergeordneten Ziel, potente Zytostatika zu entwickeln und als potentielle Antikrebsmittel für weitere Untersuchungen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen