Entwicklung von tricyclischen Enzyminhibitoren und deren Nutzung als PET-Radiotracer für Phosphodiesterase2A

• Antragsteller: Professor Detlef Briel; Dr. Matthias Scheunemann
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319235997

Die Phosphodiesterasen (PDE) sind Enzyme, welche die beiden zellulären Botenstoffe cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) hydrolysieren. Damit nehmen die elf verschiedenen Typen (Isoformen) von PDE Einfluss auf die Verbreitung und Lokalisation dieser sekundären Botenstoffe im zentralen Nervensystem (ZNS) des Menschen. Durch das Wirken dieser Botenstoffe auf zelluläre Signalkaskaden und Selbstregulation (Homöostase) werden grundlegende Funktionen wie Verhalten, Lernen, Gedächtnis und Erkennung gesteuert, sowie psychische Krankheiten beeinflusst. Vermutlich ist PDE2A an der Pathophysiologie von neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt. Die spezifische Verteilung des PDE2A Proteins in Gehirn zeigt eine modulierende Wirkung auf wichtige neuronale Funktionen beim Lernen und für das Gedächtnis. PDE2A-Inhibitoren werden als potentielle Wirkstoffe für die Arzneimittelentwicklung in der Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD) erachtet. Außerdem wird dieses Enzym in bestimmten Tumoren wie malignen Melanomen und Mammakarzinomen stark exprimiert. Die örtliche Verteilung und Funktion von PDE2A macht die molekulare Bildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) durch geeignete Radiotracer zu einem vielversprechenden diagnostischen Verfahren in Bezug auf ein besseres Verständnis von Erkrankungen bei Menschen, die mit verwandten Erkrankungen korreliert sind.Auf Grundlage kürzlich erzielter Ergebnisse der Forschungsgruppe um Prof. Brust (HZDR) sollen Triazin-basierte tricyclische Verbindungen zu hochaffinen und spezifischen Liganden für PDE2A mit Fokus auf eine ausreichende metabolische Stabilität der abgeleiteten 18F-markierten Tracers in vivo weiterentwickelt werden.Im synthetischen Fokus der Arbeitsgruppe um Prof. Briel (Universität Leipzig) stehen Triazolopyridopyrazine. Diese leiten sich aus einem Patent (Boehringer 2014) ab und sind die derzeit potentesten PDE2A-Inhibitoren, mit sehr hoher Selektivität gegenüber den anderen zehn PDEs. Es wurden drei Optionen ausgewählt, um geeignete Substanzen zu entwickeln, die hinsichtlich Bindungsaffinität in zellbasierten Studien getestet werden. Als Zwischenschritt sollen hochaffine und selektive PDE2A Inhibitoren für die 18F-Markierung ausgewählt werden. Hierzu sollen Markierungsvorläufer hergestellt und radioaktive Markierungsverfahren ausgearbeitet werden. Tierexperimentelle Untersuchungen zur Ermittlung der Bioverteilung der neuen Radiotracer und deren Enzymbindung in vivo schließen sich an, um ihr Potenzial für die molekulare Bildgebung der PDE2A mittels PET zu bewerten. In Zusammenarbeit mit dem Yale-PET Center werden geeignete Radiotracer in größeren Tieren (Meerkatzen bzw. Rhesusaffen) untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Yiyun Henry Huang, Ph.D.