Die funktionelle Bedeutung des VEGFR2-Signalwegs in CD4+ T-Zellen bei der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms.

• Antragsteller: Professor Dr. Maximilian Waldner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Der Vascular endothelial growth factor (VEGF) stellt einen der wichtigsten Mediatoren der Tumorangiogenese, u.a. beim kolorektalen Karzinom (CRC), dar. Allerdings zeigen aktuelle Arbeiten, dass VEGF auch neben der Angiogenese eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielt. So werden VEGF Rezeptoren, wie der VEGFR2, von verschiedenen Tumorzellen exprimiert und vermitteln deren Proliferation. Zusätzlich beeinflusst VEGF verschiedene Zellen des Tumormikromilieus, u.a. Fibroblasten, myeloide Zellen und T Lymphozyten. Dabei verstärkt VEGF in erster Linie die Tumor-fördernde Entzündung und hemmt die anti-Tumor-Immunantwort. In aktuellen Vorarbeiten konnten wir eine erhöhte Expression des VEGFR2 auf verschiedenen T Zell-Populationen (Th1, Th17 und nTreg) nachweisen. Interessanterweise zeigten erste Experimente mit konditionalen Knockout-Mäusen für VEGFR2 in CD4+ T Zellen, dass die Aktivierung des VEGFR2 in diesen Zellen in einem sporadischen CRC-Modell einen protektiven Effekt hat. Diese Daten weisen auf eine bisher unbekannte Bedeutung des VEGF-Signalwegs bei der adaptiven Immunantwort solider Tumore hin. Ziel dieses Projekts ist die detaillierte Analyse der funktionellen Bedeutung von VEGFR2 in CD4+ T Zellen im CRC. Zur Identifizierung VEGFR2-exprimierender T Zell Subpopulationen im Tumormikromillieu werden lumineszente und fluoreszente VEGFR2 Reporter-Konstrukte in CD4+ T Zellen mit Hilfe verschiedener in vivo Bildgebungstechniken in CRC-Mausmodellen untersucht. Die funktionelle Bedeutung des VEGFR2 in diesen Zellen wird mit konditionalen Knockout Mäusen für VEGFR2 und dessen Co-Rezeptor Neuropilin 1 in CD4+ T Zellen, FoxP3+ regulatorischen T Zellen oder RORgt+ Th17 Zellen in Modellen des sporadischen und Entzündungs-assoziierten CRC beurteilt. Anschließend wird die genaue biologische Funktion des VEGFR2 in den CD4+ T Zell Populationen und deren zugrundeliegende molekulare Mechanismen in vitro und in vivo analysiert. Die in dem Projekt gewonnenen Daten werden ein besseres Verständnis der Bedeutung von VEGF im Tumormikromillieu, dessen Einfluss auf das Tumorwachstum und eine anti-VEGF-Therapie ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis