Funktionelle Rolle der Profiline in der tripartite Synapse- von struktureller Plastizität bis zur funktionellen Modulation

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320128407

Das Aktin-Zytoskelett übt in Neuronen und Astrocyten wie in allen tierischen Zellen eine entscheidende Rolle bei Motilitätsprozessen aus. Neurone reagieren auf unterschiedliche Aktivitätslevel mit strukturellen Veränderungen, wie z. B. neuronaler Differenzierung, Erhaltung und plastische Adaption von Dendriten, Axonen und Synapsen. Modulatoren des Mikrofilamentsystems vermitteln Signale von der prä- oder postsynaptischen Membran auf das Aktin-Zytoskelett und verändern dadurch die Funktion und Struktur von spezifischen neuronalen Kompartimenten. In diesem Zusammenhang spielt das Aktin-bindende Protein Profilin eine besondere Rolle. Im zentralen Nervensystem werden zwei Isoformen des Profilins, PFN1 und PFN2a, koexprimiert. In neueren Studien wurde gezeigt, dass Profilin 1 und 2a in Neuronen und Gliazellen sowohl überlappende als auch isoform-spezifische Funktionen besitzen. Weiterhin kann basierend auf den Resultaten, die mittels knock out einer Isoform erhalten wurden, eine funktionelle Kompensation durch die andere Isoform nicht ausgeschlossen werden. Diese Hypothese wird durch den Befund gestützt, dass die akute Reduzierung der Profilinlevel mittels RNAi im Vergleich zum knock out zu anderen Resultaten führt. In diesem Projekt soll die funktionelle Rolle der Profiline in Neuronen und in Gliazellen bei der Ausbildung und Modulation der tripartite Synapse und ihr Einfluss auf die neuronale Funktion analysiert werden. Zur Vermeidung von kompensatorischen Effekten der Profilin-Isoformen untereinander, sollen mit Hilfe der CRISPR/Cas9 Technologie beide Isoformen simultan deletiert werden. Im Einzelnen soll die Funktion der Profilin-Isoformen bei der Translation der neuronalen Aktivität in die Reorganisation des Cytoskeletts, insbesondere in Prozessen der strukturellen und synaptischen Plastizität im Zuge mit Hilfe von modernen Imaging- und elektrophysiologischen Methoden, untersucht werden. Außerdem soll die potentielle Rolle der Profiline bei Hippocampus-abhängigen Lernvorgängen durch Verhaltenstests überprüft werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen