Charakterisierung von angeborenen lymphoiden Zellen unter homöostatischen und entzündlichen Bedingungen mittels epigenetischer Profilierung

• Antragsteller: Dr. Stefan Flöß; Professor Dr. Matthias Lochner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320269619

Epigenetische Modifikationen wie Histonazetylierung oder DNA-Methylierung spielen in Zellen eine essentielle Rolle für die Prägung von spezifischen transkriptionellen Mustern. In unserem Projekt zeigen wir, dass die DNA von angeborenen lymphoiden Zellen (ILC) ähnlich wie bei CD4+ T-Helfer Zellen differentiell methylierte Regionen in bestimmten Transkriptionsfaktoren und Zytokinen aufweisen, was auf eine wichtige Rolle für die Entwicklung und Funktion dieser Zellen hindeutet. Zu diesem Zweck wurde von uns zunächst eine Methode für die genomweite Erfassung der DNA-Methylierung von ILC aus dem Lymphknoten etabliert, was uns die anschließende Definition von epigenetischen Markerregionen für der verschiedenen ILC Population ermöglichte. Die epigenetische Analyse zeigte zudem, dass ILC1 mit NK Zellen, sowie ILC3 mit LTi näher verwandt sind als mit ILC2, die weniger Gemeinsamkeiten zu den anderen Populationen aufweisen. Die Kombination der Methylierungsdaten mit dem Transkriptom der ILC zeigt eine deutliche Korrelation zwischen dem Methylierungsgrad der Markerregionen und der Expression der assoziierten Gene, und unterstreicht damit die mögliche Bedeutung dieser Regionen für die Funktion von ILC. Erste Untersuchungen haben ergeben, dass das Epigenom von ILC stark von Entzündungsvorgängen beeinflusst wird. Aus diesem Grund werden wir uns in der zweiten Förderphase weiterhin auf die Auswirkung von Entzündungen auf die Methylierung der Markerregionen konzentrieren, vor allem im Kontext von lokalen Entzündungsprozessen und Infektionen bei Neugeborenen. Zusätzlich werden wir in diesem Zusammenhang die langfristigen Folgen der Entzündung studieren und nach neuen epigenetischen Markerregionen für ILC mit einem Memory-ähnlichen Phänotyp suchen. Die Untersuchung der Molekularen Mechanismen wird es uns ermöglichen, neue Signalwege für die Regulation der Entwicklung, Spezialisierung und Aktivierung von ILC zu identifizieren. Mit Hilfe der von uns entwickelten Methoden sind wir zudem in der Lage, in der zweiten Förderphase epigenetische Regionen in menschlichen ILC zu definieren und damit unser Projekt in Richtung der klinischen Anwendung auszurichten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells