Die Funktion von Innate Lymphoid Cells und ihrer Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor-vermittelten Aktivierung in Mausmodellen der Leberschädigung und Leberregeneration

• Antragstellerin: Professorin Dr. Adelheid Cerwenka
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320379802

Die Leber ist ein einzigartiges Organ mit wichtigen metabolischen und immunologischen Funktionen, das durch seine anatomische Lage ständig schädlichen chemischen und biologische Substanzen ausgesetzt ist. Sowohl beim Leberschaden, als auch bei der Leberregeneration spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Innate Lymphoide Zellen (ILC) sind Effektorzellen, die an der frühen Immunantwort auf zerstörtes Gewebe maßgeblich beteiligt sind. Zusätzlich zu der Gewebe schützenden Rolle, können sie auch Gewebe zerstören, was Erkrankungen wie z.B. Krebs begünstigen kann. Die in ILC des Lebergewebes exprimierten Sensoren und Aktivierungsmodule sind noch immer unzureichend verstanden. Auch sind die Kontrollmechanismen, die die ILC Antwort in Richtung Gewebe Zerstörung oder Regeneration treiben, schlecht untersucht. In den ersten beiden Jahren der Förderperiode 1, untersuchten wir die Funktion des Arylhydrokarbonrezeptors (AhR) in den in der Leber vorkommenden NK Zellen und ILC1 bei Diät-induziertem chronischem Leberschaden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Mäuse in denen der AhR in NKp46+ Zellen, die in der Leber sowohl NK Zellen als auch ILC1 Zellen umfassen, einen verminderten Leberschaden entwickeln. Diese Beobachtung war mit einer Verminderung von NK/ILC im Lebergewebe begleitet. AhR-Aktivierung bewirkte eine vermehrte Produktion des Zytokins IL-10 und des Chemokins CCL2 und eine erhöhte Anzahl von Ly6C+, CCR2+ inflammatorischen Monozyten. Neutralisation von IL-10 reduzierte CCL2 Produktion, inflammatorische Monozyten und den Leberschaden. Daher deuten unsere Daten darauf hin, dass trotz der gut etablierten immunsuppressiven Rolle, IL-10 in unserem Modell als zentraler Regulator der AhR-vermittelten NK/ILC1 Aktivierung wirkt. Im nächsten Schritt werden wir die beteiligten Ahr Liganden bestimmen und die IL-10 produzierenden Zellen und Mechanismen erforschen (Arbeitspaket A). Basierend auf unseren bisher gewonnenen Daten, werden wir in der zweiten Förderperiode die Rolle der AhR-vermittelten NK/ILC Aktivierung bei der Leberregeneration untersuchen. Dazu werden wir das gut etablierte Modell der partiellen Hepatektomie verwenden, in dem die von Leberzellen getriebene Regeneration die Lebermasse und Funktion innerhalb von 2 Wochen nach Operation wieder herstellt. Wir werden untersuchen, ob die AhR-vermittelte Regulation der NK/ILC1 Funktion die Leberregeneration und Repopulierung von Immunzellen des gesunden (Arbeitspaket B) oder des erkrankten Lebergewebes (Arbeitspaket C; was einer Resektion bei Patienten mit einer Lebererkrankung gleicht ) beeinflusst. Die im gesamten Projekt (Förderungsperiode 1 und 2) gewonnenen Resultate werden dazu beitragen, unser Wissen über NK/ILC1 Funktion bei Leberschaden vs Regeneration zu vertiefen und die Rolle des AhRs in NK/ILC1s als Sensor des Gewebemilieus besser zu verstehen. Dieses Wissen könnte zur Entwicklung neuartiger Behandlungsmethoden bei Patienten mit Lebererkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells
• Mitverantwortlich(e): Ana Stojanovic, Ph.D.