Interventionen im Sphingosin-1 Phosphat Signalweg zur Verbesserung der Knochenregeneration nach posttraumatischer Osteomyelitis

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Behr; Professor Dr. Bodo Levkau
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320411856

Die posttraumatische Osteomyelitis (pOM) ist eine schwerwiegende Komplikation nach offenen Frakturen, welche multiple chirurgische Eingriffe bis hin zu Amputationen nach sich zieht. Die Therapie der pOM umfasst die chirurgische Sanierung und eine antibiotische Therapie. Eine häufige klinische Beobachtung nach erfolgter Sanierung des Infektes ist jedoch eine verminderte regenerative Kapazität des betroffenen Knochens.In einem murinen Modell konnten wir hierbei eine persistente inflammatorische Reaktion nachweisen und diese durch lokale Applikation mesenchymaler Stammzellen aus Fettgewebe (ASCs) modulieren und die Osteogenese deutlich steigern. Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktives Molekül, das wichtige inflammatorische Funktionen innehat, indem es die Auswanderung von Lymphozyten in die Blutbahn fördert. Ebenso konnte es bereits als wichtiger Mediator im Knochenstoffwechsel identifiziert werden: Zum einen wirkt es osteoanabol durch eine Förderung der Osteoblastogenese, zum anderen hemmt es die Osteoklastenaktivität und die Adipogenese. Die Rolle der immunmodulatorischen Wirkung von S1P wurde im Knochenstoffwechsel im Zusammenhang mit einer Knocheninfektion bisher noch nicht weiter adressiert.Ziel dieses Projektes ist es nun die potente osteoanabole und potentielle anti-inflammatorische Komponente von S1P im pOM-Modell zu untersuchen. Wir beabsichtigen detailliert die beteiligten Zelltypen, Signalwege und Rezeptoren der S1P-Transduktion zu identifizieren und analysieren, um mögliche pharmakologische Ansatzmöglichkeiten darzustellen. Darüber hinaus sollen die Effekte von S1P in Kombination mit ASCs getestet werden. In einem ersten Schritt soll der genaue Wirkmechanismus von S1P in dem etablierten murinen Modell der posttraumatischen Osteomyelitis untersucht werden. Mittels Histologie, Immunhistochemie, Genexpressions- und Proteinanalysen und Mikro-CT soll die Wirkung des gehemmten systemischen Abbaus von S1P auf die Osteogenese, Osteoklastenaktivität sowie Inflammation und Apoptose untersucht werden. Zur Identifikation beteiligter Rezeptoren und Entwicklung möglicher pharmakologischer Behandlungsansätze sollen in einem zweiten Schritt globale und gewebsspezifische S1PR Knockout Mäuse mit und ohne S1P-Lyase Inhibition untersucht werden. In einem weiteren Schritt soll das osteoregenerative Potential von ASCs unter systemischer S1P-Lyase Inhibition bzw. mit S1P-Lyase-defizienten ASCs in vitro und in vivo untersucht werden. Wir postulieren, dass eine Induktion der S1P-Signaltransduktion die Knochenregeneration durch Aktivierung der Osteoblastogenese, Regulation der Osteoklastenaktivität und durch eine anti-inflammatorische Komponente bei posttraumatischer Osteomyelitis fördert. Darüber hinaus beabsichtigen wir mögliche pharmakologische Therapieansätze der pOM durch S1P-Rezeptoragonisten oder -antagonisten bzw. indirekt über Modulation vorbehandelter ASCs zu identifizieren und ihre Anwendung zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen