Untersuchung zur Interaktion von Mikrobiom und Wirt bei der intestinalen Graft-versus-Host-Disease als klinisch relevante Erkrankung von mikrobiell gesteuerter Immunsystemmodulation.

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Karl Stein-Thöringer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320737172

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-HSCT) stellt eine essentielle Therapieform zur Heilung von Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und anderen Blut- und Immunerkrankungen dar. Es gibt jedoch z.T. schwerwiegende Komplikationen dieser Therapie, v.a. die intestinale Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), bei der sich in einer Immunreaktion die Immunzellen des Spenders gegen den Wirt richten und schwerwiegende, z.T. tödliche Entzündungsreaktionen auslösen können. Es gibt nun gute Hinweise, dass eine Dysbiose der gastrointestinalen Mikrobiota eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der GVHD spielt. Klinisch wurde gezeigt, dass ein Verlust der Diversität der Darmflora und Änderungen in ihrer Komposition die Mortalität von Patienten nach allo-HSCT entscheidend beeinflussen können. Die Zusammenhänge zwischen Veränderungen der Darmflora und GVHD und grundlegende Pathomechanismen sind bislang jedoch kaum verstanden.Aus diesem Grund sollen in diesem Forschungsvorhaben grundlegende Mechanismen der Interaktion von Immunsystem, Mikroflora und Intestinum untersucht werden. Dabei sollen sowohl präklinische als auch klinische Forschungsansätze zum Einsatz kommen. Zunächst wollen wir klinisch untersuchen, wie sich die Diversität und Komposition der Darmflora der Patienten nach allo-HSCT ändert. Wir wollen zudem Änderungen von bakteriellen Metaboliten und von Immunzellen sowie Interleukinen studieren. Um die Relevanz von Mikrofloraänderungen hinsichtlich inflammatorischer Prozesse zu untersuchen, soll in einem translationalen Ansatz ein Transfer von Stuhl betroffener Patienten mit GVHD auf keimfreie Mäuse erfolgen. In einem zweiten Projektteil werden die Effekte von spezifischer bakterieller Besiedelung von keimfreien Mäusen in experimentellen GVHD-Tiermodellen untersucht. Die Rolle von bakteriellen Metaboliten, wie kurzkettigen Fettsäuren, sollen gesondert untersucht werden. In einem dritten Teil ist geplant, die Auswirkungen und therapeutischen Möglichkeiten von Antibiotika mit unterschiedlicher antimikrobieller Wirksamkeit hinsichtlich Immunregulation und Prävention von GVHD in spezifischen Tiermodellen zu untersuchen.Dieses Forschungsvorhaben soll nicht nur dazu dienen, pathophysiologische Aspekte der GVHD zu erforschen. In besonderer Weise dient es auch dazu, allgemeine biologische Mechanismen der Mikrobiom-Wirt-Interaktion zu ergründen und generelle Prinzipien für inflammatorische Prozesse zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Marcel van den Brink, Ph.D.; Professor Dr. Eric G. Pamer