Die Rolle von epigenetischer Regulation in der Entstehung von Medulloblastomen der SHH-Subgruppe.

• Antragsteller: Daisuke Kawauchi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320995250

Das Medulloblastom ist ein Tumor des Kleinhirns und einer der häufigsten bösartigen Hirntumore bei Kindern. Aktuelle molekulargenetische Studien konnten zeigen, dass sich bei diesen Tumoren die vier Subgruppen WNT, Sonic hedgehog (SHH), Gruppe3 und Gruppe4 unterscheiden lassen, die sowohl biologisch als auch klinisch unterschiedliche Charakteristika aufweisen. Von diesen Subgruppen konnte bislang die Ätiologie der SHH-Medulloblastome (MBSHH), die ca. 30% der Fälle ausmachen, am besten aufgeklärt werden. Diese Tumoren leiten sich von cerebellären Körnerzellvorläufern ab und weisen eine abnorme Aktivierung des namensgebenden SHH Signalweges auf. Durch Blockade dieses Signalweges mittels Hemmern des Smoothened (Smo) Rezeptors wie Cyklopamin oder GDC-0449 konnte bereits ein Ansprechend der Tumoren erreicht werden, was eine Beteiligung dieses Signalkaskade an Tumorentstehung und -progression belegt. Die Behandlung mit Smo-Inhibitoren stellt so eine sinnvolle Therapieoption dar, jedoch wurde bereits entsprechende Nebenwirkungen und Resistenzen beschrieben. Insbesondere Tumoren mit aktivierenden Veränderungen von Smo-nachgeschalteten Komponenten der SHH-Signalkaskade weisen ohnehin eine primäre Resistenz gegen Smo-Inhibitoren auf. Daher besteht ein hoher klinischer Bedarf an der Entwicklung alternativer Wege zur pharmakologischen Blockade des SHH-Signalweges.Chromatin-Modifikatoren stellen einen möglichen Ansatz zur SHH-Blockade dar. In Anbetracht der Reversibilität von Chromatin-Zuständen, ist die Kenntnis der damit verbundenen molekularen Prozesse und deren Einfluss auf die Proliferation von Körnerzellvorläufern eine Voraussetzung für die Entwicklung derartiger epigenetischer Therapieansätze. So konnten bereits mittels next generation sequencing für MBSHH spezifische, rekurrente Mutationen in den Genen für Chromatin-Modifikatoren identifiziert werden. Jedoch wurde deren Rolle für die Wachstumsregulation von Körnerzellvorläufern bislang nicht untersucht.Im Rahmen dieses Projektes soll daher die Rolle von Chromatin-Modifikatoren in Physiologie und Pathologie sowie deren Funktion als Tumorsuppressoren mit Hilfe von Tiermodellen untersucht werden. Dazu fokussieren wir uns auf das Gen Bcor (BCL6 transcriptional corepressor), welches wir kürzlich als Tumorsuppressor in MBSHH identifiziert haben. So konnten wir zeigen, dass die Deletion Bcor die Tumorentstehung in einem Tumor-prädisponierten Patched1 (Ptch1) heterozygoten Kontext beschleunigt, jedoch fehlen bisher Einblicke in den zugrundeliegenden Mechanismus. Aus diesem ist das primäre Ziel des Projektes die molekularen Mechanismen des beschleunigten Tumorwachstums in Bcor-defizientem Kontext aufzuklären. Da Mutationen des Bcor-Gens kürzlich auch in anderen Tumoren identifiziert wurde, gehen wir davon aus, dass die aus diesem Projekt resultierenden Erkenntnisse zur grundlegenden epigenetischen Funktion von Bcor nicht nur für MBSHH sondern auch für andere Krebsformen relevant sein werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen