Die Rolle von Telomeren in der 3D Organisation des Genoms im Zellkern

• Antragstellerin: Dr. Julia Klermund
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321002440

Ziel des vorgeschlagenen Forschungsprojekts ist es, zu verstehen, wie die Telomerlokalisation innerhalb des Zellkerns die Chromosomenstruktur und die Organisation des Genoms beeinflusst, sowohl in normalen Zellen als auch in Krankheitsfällen und während des Alterungsprozesses. Das menschliche Genom im Zellkern ist in Chromosomenterritorien organisiert, in denen Chromosome ein definiertes Volumen einnehmen, um Prozesse wie Transkription, Genexpression, DNS-Reparatur, und Rekombination zu erleichtern. Trotz intensiver Forschung an der strukturellen Organisation des Zellkerns in den letzten 25 Jahren ist es immer noch völlig unklar, wie Chromosomenterritorien während der Zellteilung und der Lebensdauer einer Zelle entstehen und aufrechterhalten werden. Wie diese Bereiche nach der Chromosom-Dekondensierung infolge der Mitose wiederhergestellt werden, ist kaum bekannt. Telomere, Nukleoprotein-Komplexe, die die Enden von eukaryotischen, linearen Chromosomen bilden, dienen dazu, die freiliegende DNS davor zu schützen, als Doppelstrangbruch erkannt zu werden. Es wurde gezeigt, dass menschliche Telomere besonders nach der Mitose, wenn der Zellkern wiederhergestellt wird, vermehrt an der Peripherie des Zellkerns auftreten. Diese Telomerverankerung an der Kernmembran könnte daher eine Möglichkeit darstellen, wie Chromatinbereiche umstruktiert werden. Ich werde Hi-C anwenden, eine Erweiterung der chromosome conformation capture (3C) Methode mit anschließender Hochdurchsatz-Sequenzierung, um Interaktionen zwischen Telomeren und genomischen Regionen unvoreingenommen und genomweit zu bestimmen. Das wird es mir ermöglichen, zu untersuchen, wie sich die Zellkernorganisation und weitreichende Chromatin-Interaktionen während des Zellzyklus verändern und wie diese nach der Zellteilung wiederhergestellt werden. Zusätzlich werden Veränderungen während der Zellalterung und in Zellen mit Krankheitsmutationen erforscht. Zuletzt werde ich die molekularen Mechanismen der physischen Telomerverankerung untersuchen, um die Rolle der Telomere in der Festlegung der Genomarchitekur und -organisation direkt testen zu können. Wir erwarten, dass die beabsichtigte Arbeit zu einem detaillierteren Verständnis dieser Prozesse beitragen wird. Ich vermute, dass es möglich ist, dass der synergistische Beginn von alterungsbedingten Krankheiten das Ergebnis fehlender effizienter Errichtung von Territorien sein könnte, wodurch Transkriptionswege im gesamten Zellkern verändert werden. Unser Ziel ist es, die molekularen Signalwege, die für die Entstehung und Erhaltung der Chromosomenterritorien benötigt werden, zu identifizieren, mit dem endgültigen Ziel, pathologischen Veränderungen in diesen Signalwegen entgegenzuwirken und dadurch die Entstehung von Krankheiten zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jan Karlseder