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Identifizierung, Charakterisierung und Optimierung chemischer Substanzen für die Herstellung chemisch induzierter menschlicher pluripotenter Stammzellen

Antragsteller Dr. Xinlai Cheng
Fachliche Zuordnung Pharmazie
Biochemie
Förderung Förderung von 2016 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321028751
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die primäre Aufgabe unserer Forschung auf dem Gebiet der Generierung chemisch induzierter pluripotenter Stammzellen (iPSCs) war die Identifizierung und Entwicklung kleiner Moleküle, die in der Lage sind, Reprogrammierung-assoziierte Transkriptionsfaktoren zu ersetzen, und zwar mit besonderem Fokus auf OCT4, einem Mastertranskriptionsfaktor, der für die Reprogrammierung von entscheidender Bedeutung ist. In der ersten Phase (2016-2019) lag unser Fokus auf OCT4, wodurch die erfolgreiche Validierung von drei OCT4-induzierenden Verbindungen erreicht wurde: O4I1, O4I2 und O4I3. Durch umfassende biochemische und Zellbiologie-Assays entdeckten wir, dass O4I3, eine Imidazopyrin-Verbindung, als neuer Inhibitor einer H3K4-spezifischen Demethylase (KDM5) funktioniert. Diese Hemmung der H3K4-Demethylierung führte zu einer verbesserten Besetzung von H3K4Me3 am OCT4-Promoter, was zu einer signifikanten Erhöhung der Reprogrammierungseffizienz in primären Fibroblasten führte. Diese innovativen Verbindungen wurden in Zusammenarbeit mit der Universität Heidelberg patentiert. Die zweite Phase des Projekts (2020-2023) konzentrierte sich auf die Überprüfung, ob Leitstrukturen oder deren Derivate OCT4 in Anwesenheit anderer Reprogrammierungassoziierter Transkriptionsfaktoren, wie SOX2, KLF4, MYC und LIN28 (SKML) ersetzen konnten. Unsere Beobachtung einer transienten Aktivierung von OCT4 in Anwesenheit von O4I2 während der Reprogrammierung führte zur Entwicklung eines O4I2-Derivats, O4I4, das resistent gegen carboxylesterase-1-vermittelten Xenobiotika-Metabolismus war. Wir haben gezeigt, dass O4I4 die Fähigkeit besitzt, OCT4 für die Erzeugung von iPSCs in Anwesenheit von SKML zu ersetzen, was neue Wege für die iPSC-Produktion eröffnet. In Übereinstimmung mit den jüngsten Ergebnissen unabhängiger Forschungsgruppen, die eine Verjüngung bei teilweise reprogrammierten Mäusen zeigen, zeigte O4I4 vielversprechende Ergebnisse bei der Verlängerung der Lebensdauer von C. elegans und Drosophila um 10-20%, was darauf hindeutet, dass es für regenerative Medizin und Anti-Aging- Therapien Anwendung finden könnte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass Spleißfaktor 3B1 eine der Hauptziele von O4I4 ist. Die Konjugation von O4I4 auf dem Thalidomid-Derivat, einem CRBN-Ligand, führte zum ersten PROTAC, das die Splicing Maschinen angreift, was weitere Untersuchungen einer Life-Science-Firma und eines Pharmaunternehmens anzog. Die erfolgreichen Ergebnisse dieses DFG-finanzierten Projekts haben nicht nur unser Verständnis der Reprogrammierungsprozesse verbessert, sondern auch die Tür zu potenziellen therapeutischen Anwendungen geöffnet. Die Identifizierung und Entwicklung von O4I4 und verwandten Verbindungen bietet spannende Möglichkeiten für regenerative Medizin und Anti-Aging-Therapien. Dieses Projekt ergab 28 peer-reviewed Publikationen (2016-2023, 19 Publikationen als Erst-/Letztautor) und drei Patente in Zusammenarbeit mit der Universität Heidelberg, was die Bedeutung dieser Forschung in diesem Bereich weiter unterstreicht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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