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Projekt
Identifikation von Resistenzmechanismen für die Behandlung von Venetoclax-refraktären Hoch-Risiko CLLs
Antragsteller
Dr. Lukas Frenzel
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
Die nächste Dekade könnte zur bisher größten Chance in der bisherigen CLL Therapie werden - neue, wirkungsvolle Substanzen nähren unsere Hoffnung auf eine Heilung der CLL, bergen aber auch unbekannte Risiken. Diese neuen, nicht-genotoxischen Substanzen, die insbesondere auf die Mitochondrien (BH3-Mimetika; ABT-199/Venetoclax) und den B-Zell Rezeptor (Kinase Inhibitoren, Ibrutinib, Idelalisib) abzielen, werden zukünftig die klassischen Chemo-immun-therapie basierten Regime komplementieren oder sogar ersetzen. Erste klinische Studien mit diesen Substanzen zeigen, dass auch multipel vorbehandelte Patienten von diesen Substanzen signifikant profitierten. Unsere präklinischen Daten zeigen zwar eine ausgeprägte extrinsische Apoptoseresistenz der CLL, gleichzeitig aber eine hohe Sensitivität gegenüber ABT-199 induzierter intrinischer Apoptose. In diesem Zusammenhang konnten wir erstmalig nachweisen, dass ABT-199 mit Ibrutinib oder Idelalisib synergistisch wirkt. Allerdings weisen erste klinische Daten daraufhin, dass sich bisher unbekannte Resistenzen gegenüber ABT-199 entwickeln können, die zu einem aggressiven Verlauf der Erkrankung führen. Unsere präliminären Daten zeigen, dass eine erworbene Resistenz gegenüber BH3-Mimetika u.a. mit Mutationen und Deletionen in BAK1 und BAX zusammenhängen könnten. Fresquet et al. konnten ebenfalls im präklinischen Kontext zeigen, dass eine erworbene Resistenz gegenüber ABT-199 auf Mutationen in BCL2 und BAX zurückgeführt werden kann. Klinische Studien mit den neuen Substanzen weisen zudem darauf hin, dass Patienten mit einem Verlust von p53 das schlechteste Ansprechen auf diese Substanzen zeigen, was die Hypothese unterstützt, dass auch nicht-genotoxische Substanzen von p53 abhängen können. Sollten p53-defiziente CLL Zellen nun im Laufe einer Behandlung mit ABT-199 zusätzlich einen Block der intrinsischen Apoptose entwickeln, hätte das großen Einfluss auf die weiteren Therapie dieser Patienten, da anzunehmen wäre, dass der Verlust von p53 sowie ein Block der extrinsischen und intrinsischen Apoptose medikamentös nur schwer zu überwinden ist. Basierend auf diesen Überlegungen verfolgen wir drei spezifische Ziele, um einem solchen Szenario begegnen zu können: 1) Die Mechanismen einer ABT-199 Resistenz abhängig von p53 zu verstehen und zu validieren, 2) Die funktionelle Bedeutung, der von uns erstmalig beschriebenen BAK1R127L Mutation zu charakterisieren und 3) Die Identifikation von Behandlungsoptionen, die einen Bak1/Bax Verlust überwinden können. Diese Ziele basieren auf folgenden Hypothesen, die es zu prüfen gilt: 1) Resistenzmechanismen gegenüber ABT-199 sind abhängig von p53, 2) Resistenz gegenüber ABT-199 wird nicht ausschließlich durch Mutationen in Genen vermittelt, und 3) Bak1/Bax-Defizienz kann pharmakologisch überwunden werden. Um unsere Ziele zu erreichen werden neben neuen, innovativen CLL-Mausmodellen auch genetische, epigenetische, bioinformatische und molekular biologische Untersuchungen angewandt.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
