Synergistische Therapiekombinationen für die Behandlung PSMA exprimierender Tumore

• Antragstellerin: Professorin Katharina Lückerath, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321353898

Prostatakrebs ist die häufigste Krebserkrankung und die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern weltweit. Die 5-Jahres Überlebensrate für lokal begrenzte Karzinome im Frühstadium liegt bei fast 100%, nimmt jedoch im Fall einer Metastasierung dramatisch ab (28%). Das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA) wird von verschiedenen Tumoren überexprimiert, u.a. in 90-100% der Prostatakarzinome. Das physiologische Vorkommen ist dagegen sehr begrenzt. Daher gilt PSMA als zuverlässiger Biomarker und ideales Ziel für tumorspezifische Bildgebung und Therapie. Seit kurzem stehen neue radioaktiv-markierte PSMA-Liganden (68Ga-PSMA und 177Lu-PSMA) für die Bildgebung mittels kombinierter Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) und die sog. Peptid- Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) zur Verfügung. Daraus ergeben sich neue klinische Behandlungsmöglichkeiten. Allerdings ist die gezielte Radionuklidtherapie alleine -abgesehen im Fall von Schilddrüsenkrebs- nur palliativ und nicht kurativ. Ziel des Projekts ist die Untersuchung eines potentiellen Synergieeffekts durch eine Kombination der neuen radioaktiven PSMA-Theranostika mit Substanzen, die die DNA Schadensantwort blockieren. Die Auswahl dieser Kombination gründet auf der Fähigkeit ionisierender Strahlung, z.B. durch 177Lu-PSMA, Replikations- und oxidativen Stress (und damit DNA-Schäden) zu induzieren. Im ersten Abschnitt des beantragten Projekts wird die Radionuklidtherapie mit 177Lu-PSMA in einem Mausmodell des Prostatakarzinoms etabliert. Dazu werden unterschiedliche Mengen Peptid und Radioaktivität eingesetzt, um die optimale 177Lu-PSMA Dosis für die Behandlung von Prostatakarzinomen zu finden. Die optimale Dosis ist die Menge an Peptid und Aktivität, die zu einem maximalen anti-Tumor Effekt bei minimalen Nebenwirkungen (z.B. Schädigung anderer Organe) führt. Auf diesen Ergebnissen aufbauend, wird die Radionuklidtherapie mit 177Lu-PSMA mit einem Inhibitoren-Triplet gegen die Proteinkinase ATR, die Ribonukleotidreduktase und die Deoxycytidinkinase kombiniert. Der jeweils durch die Monotherapien vs. den synergistischen Ansatz erzielte anti-Tumor Effekt wird mittels verschiedener Methoden bestimmt: Neben diagnostischer PET/CT-Bildgebung um die metabolische Tumorantwort und die Tumorgröße zu bestimmen, werden das Tumorgewicht, die Biodistribution des therapeutischen Liganden, das Ausmaß der DNA-Schädigung und des Replikationsstresses, die Zellzykluskinetik, der Nukleotidmetabolismus, das (Phospho-)Proteom sowie das progressionsfreie und das Gesamtüberleben analysiert.Zusammengenommen zielen die beiden Teilprojekte auf die Etablierung der Radionuklidtherapie und synergistischer Kombinationstherapien sowie verbesserter PET/CT Techniken für die Bildgebung und Behandlung von PSMA-exprimierenden Tumoren. Die Studienergebnisse werden bei hochrangigen Fachjournalen mit Peer-Review System im Gebiet der Nuklearmedizin und Onkologie zur Publikation eingereicht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Johannes Czernin