Das inflammatorische Mikromilieu: Maßgebende Rolle für die Tumorplastizität des Pankreaskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Gaida
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321664872

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den tödlichsten soliden malignen Tumoren. Typischerweise ist ein Infiltrat aus Immunzellen erkennbar, welches hauptsächlich aus T Zellen, Neutrophilen und Makrophagen besteht. Ein dichtes T Zell-Infiltrat ist generell mit einer besseren Prognose assoziiert. In unserer jüngsten Arbeit identifizierten wir jedoch in Pankreaskarzinomen einen tumorfördernden T Zelltyp mit einem charakteristischen Th17-ähnlichen Phänotyp, der unter anderem Interleukin 21 (IL-21) produziert. Gleichzeitig war der IL-21-Rezeptor auf Pankreastumorzellen nachweisbar und mit einem aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert. Zudem konnten wir zeigen, dass Neutrophile Granulozyten in Pankreaskarzinomen die Mikroarchitektur verändern und die Tumorzellen zu einem invasiveren Phänotyp alterieren. Als Zielmolekül wurde der Transkriptionsfaktor Blimp-1 in den Tumorzellen identifiziert und erste Daten zeigten eine Assoziation zwischen der Blimp-1 Expression und funktionellen Veränderungen der Tumorzellen. In direkter Fortsetzung an unsere Arbeiten aus der ersten Förderperiode, verfolgt der vorliegende Antrag folgende zwei spezifische Ziele: (1) Die Untersuchung der tumorfördernden Kapazität von Th17-ähnlichen Zellen und Neutrophilen Granulozyten, bezogen auf Veränderungen der Tumor-Mikroarchitektur von humanem Tumorgewebe und hieraus resultierenden Alterationen der Tumorzellen zu einem invasiven Phänotyp. Hierzu werden insbesondere die molekularen Mechanismen, mit speziellem Fokus auf Blimp-1, in vitro und in vivo untersucht, die zu funktionellen Veränderungen von Pankreastumorzellen im Hinblick auf Invasivität und Zelladhäsion führen. Als finales Ziel wird der prädiktive Wert dieser Moleküle in Bezug auf das Outcome und Fortschreiten des Tumors evaluiert, sowie deren Potential als mögliche Zielstrukturen für eine Immunintervention. (2) Die Untersuchung der Invasion von Pankreastumorzellen in das umgebende Fettgewebe mit Bezug zum inflammatorischen Mikromilieu. Die allgemeinen Mechanismen der Tumorzellinvasion sind zwar gut untersucht; ob jedoch vergleichbare molekulare Mechanismen im Fettgewebe wirksam sind, ist noch nicht klar. Daher planen wir, die invasive Front mit spezialisierten histomorphologischen und immunhistologischen Methoden zu analysieren, wobei der Schwerpunkt auf den phänotypischen Veränderungen der invadierenden Tumorzellen liegt. Ergänzend wird in vitro und in vivo die Beteiligung von Fettgewebe und dessen Mediatoren bei der Tumorzellinvasion geprüft.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen