Das inflammatorische Mikromilieu: Maßgebende Rolle für die Tumorplastizität des Pankreaskarzinoms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist ein ausgesprochen aggressiver Tumor, der durch ein sehr charakteristisches Mikromilieu, eine ausgeprägte Hypoxie, eine Interaktion mit verschiedenen nichtneoplastischen „Host“-Zellen, durch infiltratives Wachstum sowie hohe Heterogenität und Plastizität charakterisiert ist. Mit den Forschungsarbeiten, die im Rahmen dieser Förderung durchgeführt wurden, konnte gezeigt werden, dass durch intratumorale Hypoxie der Transkriptionsfaktor Blimp1 induziert wird, der einen aggressiven Tumorphänotyp hervorruft. Durch verschiedene korrelative Studien von molekularer Pathologie und klinischer Bildgebung konnte nachgewiesen werden, dass diese besonders aggressiven Tumoren, die durch eine erhöhte Blimp1-Expression, sowie durch Hypoxie, eine ausgeprägte Stromadesmoplasie, durch epitheliale-zu-mesenchymaler Transition sowie Tumorbudding gekennzeichnet sind, bereits mittels klinisch eingesetzter Routinebildgebung identifiziert und stratifiziert werden können. Aufbauend auf diesen Daten wurden im weiteren Verlauf des Projektes mehrere software-gestützte, auf künstlicher Intelligenz basierenden Algorithmen entwickelt, welche die Identifikation anatomischer, benigner und maligner Strukturen im Pankreasgewebe und in Lebermetastasen ermöglichen. Basierend auf Analysen des Tumormikromilieus konnten neue Daten generiert werden, die weiterführend bestätigen, dass insbesondere Th17 Zellen einen aggressiven Tumorphänotyp im Pankreaskarzinom induzieren. Zuletzt wurde bei der Analyse des Mikromilieus die Interaktion des Pankreaskarzinoms mit dem anatomisch umgebenden peripankreatischen Fettgewebe untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass das durch Fettgewebe induzierte ADAMTS13 im Pankreaskarzinom maßgeblich an der Neoangiogenese, Migration und Invasion von Tumorzellen beteiligt ist. All diese generierten Daten zeigen und illustrieren eine ausgeprägte Interaktion des Pankreaskarzinoms mit dem Tumormikromilieu. Dies erlaubt die Ableitung diagnostischer und therapeutischer Implikationen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Diffusion Kurtosis Imaging—A Superior Approach to Assess Tumor–Stroma Ratio in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancers, 12(6), 1656.
Mayer, Philipp; Jiang, Yixin; Kuder, Tristan A.; Bergmann, Frank; Khristenko, Ekaterina; Steinle, Verena; Kaiser, Jörg; Hackert, Thilo; Kauczor, Hans-Ulrich; Klauß, Miriam & Gaida, Matthias M.
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Restricted Water Diffusion in Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging in Pancreatic Cancer is Associated with Tumor Hypoxia. Cancers, 13(1), 89.
Mayer, Philipp; Kraft, Anne; Witzel, Hagen R.; Marnet, Nicole; Hörner, Nina; Roth, Wilfried; Heinrich, Stefan; Hackert, Thilo; Bergmann, Frank; Kauczor, Hans-Ulrich; Klauss, Miriam & Gaida, Matthias M.
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The Microarchitecture of Pancreatic Cancer as Measured by Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging Is Altered by T Cells with a Tumor Promoting Th17 Phenotype. International Journal of Molecular Sciences, 21(1), 346.
Mayer, Philipp; Linnebacher, Alica; Glennemeier-Marke, Hannah; Marnet, Nicole; Bergmann, Frank; Hackert, Thilo; Klauss, Miriam; Poth, Tanja & Gaida, Matthias M.
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Three-dimensional visualization of cleared human pancreas cancer reveals that sustained epithelial-to-mesenchymal transition is not required for venous invasion. Modern Pathology, 33(4), 639-647.
Hong, Seung-Mo; Jung, DongJun; Kiemen, Ashley; Gaida, Matthias M.; Yoshizawa, Tadashi; Braxton, Alicia M.; Noë, Michaël; Lionheart, Gemma; Oshima, Kiyoko; Thompson, Elizabeth D.; Burkhart, Richard; Wu, Pei-Hsun; Wirtz, Denis; Hruban, Ralph H. & Wood, Laura D.
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Deep Learning in Pancreatic Tissue: Identification of Anatomical Structures, Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, and Ductal Adenocarcinoma. International Journal of Molecular Sciences, 22(10), 5385.
Kriegsmann, Mark; Kriegsmann, Katharina; Steinbuss, Georg; Zgorzelski, Christiane; Kraft, Anne & Gaida, Matthias M.
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Die Mikroarchitektur des Pankreaskarzinoms aus Sicht des Pathologen und des Radiologen. Der Pathologe, 42(5), 524-529.
Mayer, Philipp & Gaida, Matthias M.
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Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Pancreatic Cancer is associated with Restricted Water Diffusion in Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging. Journal of Cancer, 12(24), 7488-7497.
Mayer, Philipp; Kraft, Anne; Roth, Wilfried; Hackert, Thilo; Bergmann, Frank; Kauczor, Hans-Ulrich; Steinle, Verena; Khristenko, Ekaterina; Klauss, Miriam & Gaida, Matthias M.
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The effect of surgical suture material on osteoclast generation and implant-loosening. International Journal of Medical Sciences, 18(2), 295-303.
Dapunt, Ulrike; Prior, Birgit; Kretzer, Jan Philippe; Hänsch, Gertrud Maria & Gaida, Matthias Martin
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TNF plays a crucial role in inflammation by signaling via T cell TNFR2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(50).
Alam, Muhammad S.; Otsuka, Shizuka; Wong, Nathan; Abbasi, Aamna; Gaida, Matthias M.; Fan, Yu; Meerzaman, Daoud & Ashwell, Jonathan D.
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Potential role of the bitter taste receptor T2R14 in the prolonged survival and enhanced chemoresponsiveness induced by apigenin. International Journal of Oncology, 62(1).
Stern, Louisa; Boehme, Lukas; Goetz, Mara; Nitschke, Christine; Giannou, Anastasios; Zhang, Tao; Güngör, Cenap; Reeh, Matthias; Izbicki, Jakob; Fliegert, Ralf; Hausen, Anne; Giese, Nathalia; Hackert, Thilo; Niv, Masha; Heinrich, Stefan; Gaida, Matthias & Ghadban, Tarik
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Stress Granules Determine the Development of Obesity-Associated Pancreatic Cancer. Cancer Discovery, 12(8), 1984-2005.
Fonteneau, Guillaume; Redding, Alexandra; Hoag-Lee, Hannah; Sim, Edward S.; Heinrich, Stefan; Gaida, Matthias M. & Grabocka, Elda
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Tumor and stroma COL8A1 secretion induces autocrine and paracrine progression signaling in pancreatic ductal adenocarcinoma. Matrix Biology, 114, 84-107.
Yan, Bin; Liu, Li; Zhao, Lian; Hinz, Ulf; Luo, Yiqiao; An, Xuefeng; Gladkich, Jury; de la Torre, Carolina; Huang, Zhenhua; Schrapel, Daniel; Gross, Wolfgang; Fortunato, Franco; Schaefer, Michael; Gaida, Matthias M. & Herr, Ingrid
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IL-17A-producing CD8+T cells promote PDAC via induction of inflammatory cancer-associated fibroblasts. Gut, 72(8), 1510-1522.
Picard, Felix Simon Ruben; Lutz, Veronika; Brichkina, Anna; Neuhaus, Felix; Ruckenbrod, Teresa; Hupfer, Anna; Raifer, Hartmann; Klein, Matthias; Bopp, Tobias; Pfefferle, Petra Ina; Savai, Rajkumar; Prinz, Immo; Waisman, Ari; Moos, Sonja; Chang, Hyun-Dong; Heinrich, Stefan; Bartsch, Detlef K.; Buchholz, Malte; Singh, Shiv; ... & Huber, Magdalena
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Implementation of deep learning in liver pathology optimizes diagnosis of benign lesions and adenocarcinoma metastasis. Clinical and Translational Medicine, 13(7).
Kriegsmann, Mark; Kriegsmann, Katharina; Steinbuss, Georg; Zgorzelski, Christiane; Albrecht, Thomas; Heinrich, Stefan; Farkas, Stefan; Roth, Wilfried; Dang, Hien; Hausen, Anne & Gaida, Matthias M.
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Morphology-guided transcriptomic analysis of human pancreatic cancer organoids reveals microenvironmental signals that enhance invasion. Journal of Clinical Investigation, 133(8).
Jeong, Yea Ji; Knutsdottir, Hildur; Shojaeian, Fatemeh; Lerner, Michael G.; Wissler, Maria F.; Henriet, Elodie; Ng, Tammy; Datta, Shalini; Navarro-Serer, Bernat; Chianchiano, Peter; Kinny-Köster, Benedict; Zimmerman, Jacquelyn W.; Stein-O.’Brien, Genevieve; Gaida, Matthias M.; Eshleman, James R.; Lin, Ming-Tseh; Fertig, Elana J.; Ewald, Andrew J.; Bader, Joel S. & Wood, Laura D.
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Spatially Resolved Multi-Omics Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Immune Dysfunction in Pancreatic Cancer. Gastroenterology, 165(4), 891-908.e14.
Yousuf, Suhail; Qiu, Mengjie; Voith von Voithenberg, Lena; Hulkkonen, Johannes; Macinkovic, Igor; Schulz, Axel R.; Hartmann, Domenic; Mueller, Florian; Mijatovic, Margarete; Ibberson, David; AlHalabi, Karam T.; Hetzer, Jenny; Anders, Simon; Brüne, Bernhard; Mei, Henrik E.; Imbusch, Charles D.; Brors, Benedikt; Heikenwälder, Mathias; Gaida, Matthias M.; ... & Roth, Susanne
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Reciprocal crosstalk between Th17 and mesothelial cells promotes metastasis‐associated adhesion of ovarian cancer cells. Clinical and Translational Medicine, 14(4).
Neuhaus, Felix; Lieber, Sonja; Shinkevich, Veronika; Steitz, Anna Mary; Raifer, Hartmann; Roth, Kathrin; Finkernagel, Florian; Worzfeld, Thomas; Burchert, Andreas; Keber, Corinna; Nist, Andrea; Stiewe, Thorsten; Reinartz, Silke; Beutgen, Vanessa M.; Graumann, Johannes; Pauck, Kim; Garn, Holger; Gaida, Matthias; Müller, Rolf & Huber, Magdalena
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The radiomorphological appearance of the invasive margin in pancreatic cancer is associated with tumor budding. Langenbeck's Archives of Surgery, 409(1).
Mayer, Philipp; Hausen, Anne; Steinle, Verena; Bergmann, Frank; Kauczor, Hans-Ulrich; Loos, Martin; Roth, Wilfried; Klauss, Miriam & Gaida, Matthias M.
