Identifizierung von Transkriptionsfaktoren und Kofaktoren, die die allel- und gewebsspezifische Genexpression bei Typ 2 Diabetes modulieren.

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Witt, seit 1/2021
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321768878

Mehr als 65 genetische Risiko-Loci für Typ 2 Diabetes (T2D) wurden bislang identifiziert. Die Mehrzahl der identifizierten Varianten wurde in nicht-kodierenden Regionen gefunden, was einen wesentlichen Einfluss regulatorischer Varianten, welche die Gen-Expression beeinflussen, auf das Erkrankungsrisiko impliziert. In den meisten Fällen sind für diese Loci mit zahlreichen gekoppelten Varianten, sowohl die regulatorischen Varianten als auch die regulierten Gene unbekannt. Darüber hinaus zeigen verschiedene Studien eine hohe Gewebsspezifität Allel-abhängiger Gen-Expression. Gewebsspezifische Gen-Expression ist abhängig von einer regulierten Interaktion von Transkriptions-Faktoren und Koaktivatoren; jedoch wurden solche Mechanismen bislang nicht für Allel-spezifische Gen-Regulation identifiziert. Durch die Kombination einer von unserer Gruppe implementierten bioinformatischen Methode mit öffentlich verfügbaren Daten zu epigenomischen Markern werden wir in diesem Projekt regulatorische Varianten identifizieren. Im nächsten Schritt werden mittels hochsensitiver Proteomik-Analyse sowohl Allel- als auch Gewebsspezifische Transkriptions-Faktoren und Koaktivatoren identifiziert. Der Einfluss dieser Proteine auf Genotyp-spezifische transkriptionelle Aktivität und endogene Expression verschiedener Gene wird mittels verschiedener Ansätze, wie Reporter- und DNA-Bindungs-Assays, Genom-weiter Expressionsanalyse und CRISPR Genom-Editierung untersucht. Darüber hinaus wird der Einfluss der identifizierten Mechanismen auf Erkrankungs-spezifische Phänotypen wie Insulin-Sensitivität und Insulin-Sekretion untersucht. Wir werden Mechanismen für den TCF7L2 Lokus identifizieren, für welchen zuvor ein wesentlicher Einfluss auf T2D-Phänotypen in beta-Zellen, Leber und Fettgewebe beschrieben wurde. Optional sind Analysen an weiteren Loci, für welche eine gewebs-spezifische Modulation der Gen-Expression angenommen wird, wie FTO oder TLE1, möglich. Die eingehende gewebsspezifische Analyse von Risiko-Loci mit Identifizierung regulatorischer Varianten, bindenden Protein-Komplexen, regulierten Genen und modulierten Phänotypen könnte zur Identifizierung neuer Ansatzpunkte für eine personalisierte Intervention beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Helmut Laumen, bis 12/2020