Die Bedeutung des Arylhydrokarbon-Rezeptors für die durch ultraviolette-B Strahlung induzierte DNS-Schadensantwort und die Entstehung von Hautkrebs

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Haarmann-Stemmann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322588062

Ultraviolette B (UVB)-Strahlung wird von der DNS epidermaler Zellen absorbiert, wodurch mutagene DNS-Photoprodukte, wie die Cyclobutanpyrimidin-Dimere (CPD), entstehen, die maßgeblich zur Krebsentstehung in der Haut beitragen können. Die wichtigsten endogenen Schutzmechanismen von epidermalen Keratinozyten gegen diese genotoxische Wirkung von UVB-Strahlung, stellen die Nukleotidexzisionsreparatur (NER) und die Apoptose dar. Im Erstantrag konnten wir zeigen, dass der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AHR), ein liganden-aktvierter und UVB-sensitiver Transkriptionsfaktor, diese frühen Mechanismen inhibiert und somit wesentlich (bis zu 50 %) zur Photokarzinogenese im Mausmodell beiträgt. Während eine Hemmung des AHR eine Verbesserung der CPD-Reparatur zu frühen Zeitpunkten und eine Steigerung der Apoptose zu späteren Zeitpunkten nach UVB-Bestrahlung zur Folge hat, bewirkt eine Behandlung bestrahlter Keratinozyten mit AHR Agonisten Gegenteiliges. Im Folgeantrag soll aufgeklärt werden, wie der AHR die NER beeinflusst. Ein besseres Verständnis dieses Mechanismus ist insbesondere in Hinblick auf unseren Vorbefund, dass AHR-Agonisten die Reparatur UVB-induzierter CPDs beinahe vollständig unterbinden, relevant. Mittels in vitro Experimenten sowie einer Kanzerogenesestudie an SKH-1 Mäusen werden wir die Hypothese testen, dass expositionsrelevante AHR-Agonisten, wie beispielsweise polyaromatische Kohlenwasserstoffe, die Entstehung UVB-induzierter Plattenepithelkarzinome (PEK) verstärken und somit co-kanzerogen wirken. Die Ergebnisse dieser Arbeiten sind insbesondere in Hinblick auf Menschen, die täglich beiden Stressfaktoren und somit einem erhöhten Hautkrebsrisiko ausgesetzt sind, z.B. Straßenarbeiter und Dachdecker, von klinischer Relevanz.Weitere Vorarbeiten zeigen zudem, dass eine AHR-Hemmung die Apoptose-Suszeptibilität von PEK-Zellen gegenüber genotoxischen Zytostatika erhöht. In diesem Zusammenhang möchten wir konkret die Mechanismen verstehen, durch die AHR Liganden die Reparatur letaler DNS-Doppelstrangbrüche begünstigen und somit zur Apoptose-Resistenz von PEK-Zellen beitragen. In mechanistischen in vitro Untersuchungen sowie nachfolgenden Xenograft-Mausstudien werden wir die Hypothese testen, dass eine pharmakologische Hemmung des AHR in PEK eine Steigerung der Wirksamkeit co-applizierter genotoxischer Zytostatika verursacht. Sollte sich dies bewahrheiten, würden sich neuartige Ansätze zur topischen Chemotherapie von kutanen PEK eröffnen, die u.a. eine Verringerung der Dosis von häufig nebenwirkungsreichen Chemotherapeutika bei gleichbleibender klinischer Antwort ermöglichen könnten. Das hier vorgeschlagene Projekt ist von klinischer Relevanz, da es zum Ziel hat, AHR-abhängige Prozesse einerseits in gesunder Haut, die genotoxischen Umweltfaktoren ausgesetzt ist, und andererseits in PEK, die zytostatisch behandelt werden, zu charakterisieren. Insofern ist es wichtig für die Prävention, aber auch für die Therapie von PEKs.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen