Parakrine Regulation von kardialen Fibroblasten durch lokale natriuretische Peptide

• Antragstellerin: Professorin Dr. Michaela Kuhn
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 322613005

Gesteigerte Nachlast und Ischämie führen im Herzen zu Myozytenhypertrophie und Kontraktilitätsstörungen, Aktivierung von Fibroblasten, interstitiellen Veränderungen (Fibrose) und Rarefizierung der Kapillaren. Diese Umbauprozesse werden durch mechanische Belastung (Dehnung der Herzwände) und auto/parakrin wirksame lokale Hormone moduliert. Unter diesen befinden sich die natriuretischen Peptide ANP, BNP (aus Kardiomyozyten) und CNP (aus Endothelzellen und Entzündungszellen). Diese Peptide wirken über membranständige cGMP bildende Guanylyl Cyklase (GC) Rezeptoren: GC A (der Rezeptor für ANP und BNP) und GC B (der Rezeptor für CNP). Unsere eigenen und publizierten Forschungsarbeiten zeigten, dass ANP und BNP, über den gemeinsamen GC A Rezeptor, dem pathologischen Wachstum von Kardiomyozyten entgegenwirken. Die kardiale Bedeutung des CNP/GC B Systems dagegen ist weniger gut charakterisiert. Synthetisches CNP hemmt das pathologische Wachstum kultivierter Herzfibroblasten und neonataler Kardiomyozyten und vermindert Herzfibrosen nach experimenteller Druckbelastung oder Ischämie. Bei Herzinsuffizienz ist die kardiale CNP Bildung gesteigert, aber die (patho)physiologische Bedeutung ist unklar. Um zu untersuchen ob lokal gebildete natriuretische Peptide die pathologische Proliferation, Aktivierung und Dedifferenzierung von kardialen Fibroblasten bei Herzerkrankungen modulieren, generieren wir in dem vorliegenden Projekt mittels Cre/LoxP Strategie, neue genetische Mausmodelle mit konditionaler Deletion des GC A oder GC B Rezeptors in Fibroblasten. Die experimentellen Studien an diesen Modellen können zusammen mit molekularen Untersuchungen an humanen Myokardproben dazu beitragen, die pathophysiologische und potentielle therapeutische antifibrotische Bedeutung der natriuretischen Peptide, insbesondere des CNP/GC B/cGMP Signalwegs besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen