In-vivo-Analyse des mitochondrialen Lebenszyklus in Axonen und Synapsen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurden die zellbiologischen Mechanismen untersucht, die der mitochondrialen Homöostase (‚Mitostasis‘) in Motorneuronen zugrunde liegt. Durch Kombination von Intravitalmikroskopie, korrelierte Ultrastruktur, sowie opto-physiologischer und molekularbiologischer Modifikationen, konnten wir zeigen, dass: 1) Ein wesentlicher Anteil synaptische Mitochondrien in den neuromuskulären Synapses selbst abgebaut wird, was die Massenimbalance im axonalen Transport von Mitochondrien erklärt. 2) Der Abbau von synaptischen Mitochondrien erfolgt in einem spezialisierten Kompartiment am Austrittspunkt (‚Exit point‘) der Synapse, an dem sich eine Akkumulation von Lysosomen und ‚Mitophagosomen‘ findet. 3) Der Austrittspunkt fungiert als ‚Filter‘ für dysmorphe und dysfunktionelle Mitochondrien; daher ist der Anteil der herausgefilterten Mitochondrien erhöht, wenn z.B. im Rahmen von Modelle der amyotrophen Lateralsklerose die mitochondriale Integrität eingeschränkt ist. 4) Das Mitophagie-Adapter-Molekül Optineurin, aber nicht der Pink/Parkin-Abbauweg, am synaptischen Abbau von Mitochondrien am Austrittspunkt beteiligt ist. Unsere neuen Daten erklären damit eine fundamentale Eigenschaft des mitochondrialen Transportes (den systematisch in vielen Experimentalsystemen zu beobachteten Nettotransfer von mitochondrialer Masse in die Peripherie von Neuronen) und damit einen wesentlichen Aspekt der Mitostasis. Zugleich ergeben sich zahlreiche wichtige Fragen für zukünftige Untersuchungen: Welche Prozesse initiieren den synaptischen Abbau, beginnend mit der retrograden Translokation zum synaptischen Austrittspunkt? Was sind die genauen Charakteristika der mitochondrialen Partikel, die dem Abbau zugeführt werden? Gelten ähnlich Prinzipien auch im ZNS, wo die meisten Synapsen en passant lokalisiert sind? Kann die synaptische Mitophagie im Rahmen neurologischer Erkrankungen mit mitochondrialer Dysfunktion reguliert werden, um resultierende neurodegenerative Phänotypen abzumildern? Da mitochondriale Schädigung ein frühes Stadium zahlreicher neurodegenerativer Erkrankungen darstellt, und die Frage, wie postmitotische Nervenzellen ihre Organellen- Homöostase über ihre lange Lebenszeit sicherstellen können, zu den grundlegenden Themen der neuronalen Zellbiologie gehört, erwarten wir, dass die hier dargestellten Ergebnisse einen erheblichen Einfluss auf die weitere Entwicklung dieses Forschungsgebietes haben werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2017) Mitostasis in neurons: Maintaining mitochondria in an extended cellular architecture. Neuron, 96:651-666
Misgeld T. & Schwarz T.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.09.055) - (2019) Cell type-specific profiling of brain mitochondria reveals functional and molecular diversity. Nature Neuroscience, 22:1731-1742
Fecher C., Trovò L., Müller S.A., Snaidero N., Wettmarshausen J., Heink S., Ortiz O., Wagner I., Kühn R., Hartmann J., Karl R.M., Konnerth A., Korn T., Wurst W., Merkler D., Lichtenthaler S.F., Perocchi F., & Misgeld T.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41593-019-0479-z) - (2019) Nanoresolution real-time 3D orbital tracking for studying mitochondrial trafficking in vertebrate axons in vivo. Elife e46059
Wehnekamp F., Plucińska G., Thong R., Misgeld T., & Lamb D.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.7554/elife.46059) - (2019) Trajectory data of antero- and retrograde movement of mitochondria in living zebrafish larvae. Data in brief 29 (2020) 105280
Wehnekamp F., Plucińska G., Thong R., Misgeld T., & Lamb D.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.dib.2020.105280) - (2021) Completion of neuronal remodeling prompts myelination along developing motor axon branches. JCB, 220:e201911114
Wang M., Kleele T., Xiao Y., Plucinska G., Avramopoulos P., Engelhardt S., Schwab M.H., Kneussel M., Czopka T., Sherman D.L., Brophy P.J., Misgeld T. & Brill B.S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1083/jcb.201911114) - (2021) Niwaki instead of random forests: Targeted serial sectioning scanning electron microscopy with reimaging capabilities for exploring central nervous system cell biology and pathology. Front Neuroanat 15:732506
Schifferer M., Snaidero N., Djannatian M., Kerschensteiner M. & Misgeld T.
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fnana.2021.732506)
