Jenseits von Checkpoint-Inhibitoren: Natürliche Killer-Zellen limitieren antitumorale T-Zellen im hepatozellulären Karzinom

• Antragstellerin: Dr. Nathalie Schmidt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323178777

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der sechsthäufigste Tumor weltweit mit einer steigenden Inzidenz. Auf Grund limitierter Behandlungsoptionen stellt das HCC die zweithäufigste Tumor-assoziierte Todesursache dar. Daher ist die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze von großer klinischer Relevanz. Immuntherapien, die das Ziel haben Tumor-spezifische CD8+ T-Zell-Antworten zu verstärken oder gar zu induzieren, stellen eine vielversprechende, innovative Behandlungsoption für Patienten mit HCC dar. Zahlreiche inhibitorische Mechanismen tragen jedoch zu einem Versagen der antitumoralen Immunantwort bei. Um effektive immuntherapeutische Strategien zu entwickeln, ist ein genaues Verständnis dieser inhibitorischen Mechanismen von großer Relevanz. Um diese inhibitorischen Mechanismen genauer zu charakterisieren, sollen im Rahmen des geplanten Forschungsvorhabens zwei unabhängige, jedoch eng verwandte Fragestellungen aus dem Bereich der HCC-Immunologie bearbeitet werden.Im ersten Teil wird das inhibitorische Potential Natürlicher Killer-Zellen (NK-Zellen) untersucht werden. In der chronischen Hepatitis-B-Infektion stellen NK-Zellen einen wichtigen Inhibitor der antiviralen CD8+ T-Zellen dar. Die Mechanismen des T-Zell-Versagens zeigen deutliche Parallelen zwischen der chronischen Hepatitis-B-Infektion und dem HCC, so dass auch bei Patienten mit HCC ein ähnliches inhibitorisches Potential der NK-Zellen zu erwarten ist. Es soll daher ein Versagen der antitumoralen T-Zellen auf Grund einer Deletion oder Inhibition durch NK-Zellen genauer untersucht werden.Im Fokus des zweiten Teils des geplanten Forschungsvorhabens steht der inhibitorische Rezeptor programmed death (PD)-1. Durch zielgerichtete Therapien, die PD-1 oder dessen Liganden (PD-L1) blockieren, konnten vielversprechende Erfolge in ersten klinischen Studien erzielt werden. Der genaue immunologische Mechanismus hinter diesem klinischen Ansprechen wurde bisher bei Patienten mit HCC noch nicht genauer untersucht, jedoch ist eine Aktivierung der antitumoralen Immunantwort zu erwarten. Erstmals soll daher nun der Effekt dieser Immuntherapie auf antitumorale CD8+ T-Zellen analysiert werden. Dies ist von großer klinischer Relevanz, da trotz der ersten Erfolge eine relevante Anzahl an Patienten kein oder nur ein geringes Therapieansprechen zeigt. Insbesondere bei Patienten ohne klinisches Ansprechen auf diese Therapien erwarten wir zusätzliche inhibitorische Mechanismen, wie beispielsweise NK-Zell/T-Zell-Interaktionen. Diese sollen daher in dieser besonderen Kohorte zusätzlich untersucht werden.Ein genaues Verständnis der Wirkungsweise von Antikörpern, die gegen PD-1 bzw. PD-L1 gerichtet sind, sowie eine Analyse des inhibitorischen Potentials von NK-Zellen wird eine Optimierung der Immuntherapie ermöglichen. Dies ist von großer klinischer Relevanz, um die Versorgung der Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Mala Maini