Analyse der Kooperativität von p53/Foxo1 bei Adipositas und Fasten

• Antragsteller: Professor Dr. Tim Julius Schulz; Professor Michael Schupp, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323196138

Adipositas ist häufig mit Komorbiditäten wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs assoziiert. Während pharmakologische Absätze zur Behandlung von Fettleibigkeit erst am Anfang stehen, bleiben Fasten und Kalorienrestriktion bewährte Interventionen. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind allerdings noch recht wenig erforscht und ihre Auswirkungen scheinen weit über eine einfache Reduktion der Energieaufnahme hinauszugehen. Die Transkriptionsfaktoren p53 und Foxo1 sind unabhängig voneinander dafür bekannt, molekulare Antworten und physiologische Prozesse hinsichtlich der Ernährung und des Fastens zu koordinieren. Unsere zuvor veröffentlichten und unveröffentlichten vorläufigen Daten deuten auf ein enges Zusammenspiel zwischen p53- und Foxo1-Signalwegen in Leber, Fettgewebe und Skelettmuskel hin. Darüber hinaus beobachten wir eine bisher unbekannte direkte Interaktion von p53 und Foxo1. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Interaktionen von p53 und FOXO1 die physiologischen Übergänge zwischen Nahrungsaufnahme und Fasten in Leber, Fettgewebe und Skelettmuskel regulieren. Diese Wechselwirkung könnte für die heilsamen Wirkungen des zyklischen Fastens, z.B. die Linderung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Faktoren, erforderlich sein. Daher planen wir, die molekulare und strukturelle Natur der p53/FOXO1-Interaktion (direkt/indirekt, trans/cis), sowie gewebespezifische Ko-Regulationen der Faktoren untereinander und auf der Ebene einer gemeinsamen Aktivierung zu untersuchen. Es sollen molekularbiologische Standardmethoden (Luciferase-Assays, Co-IPs) mit anspruchsvollen State-of-the-Art-Ansätzen (NMR-Spektroskopie, Fluoreszenzanisotropie, isotherme Titrationskalorimetrie) kombiniert werden, um intra- und intermolekulare Protein-Protein-Wechselwirkungen abzubilden. Wir verwenden außerdem neuartige gewebespezifische, induzierbare p53- und/oder Foxo1-Knockout-Mausmodelle die unter einem etablierten Protokoll zur Fasten-vermittelten Intervention gegen Fettleibigkeit untersucht werden. Diese Studien werden in Verbindung mit dem genomweiten Nachweis von Fasten-selektiven Enhancern/Promotoren (PRO-seq) und Transkription Faktorbindung (ChIP-seq) durchgeführt, um die spezifischen Modi und Folgen der p53/FOXO1-Interaktion aufzuklären. Die umfassende metabolische Phänotypisierung und ein differenzieller Vergleich von p53- und/oder Foxo1-Knockout-Tieren werden einen Einblick in die Auswirkungen der p53/FOXO1-Achse auf die Fasten-/Fütterungsübergänge zur Bekämpfung von Fettleibigkeit geben. Das Verständnis gewebespezifischer Transkriptionsnetzwerke ist unerlässlich, um das Design von Fastenregimen und sogenannten Fasten-Mimetika für die präventive, personalisierte Medizin zu ermöglichen, die auf die Behandlung von Fettleibigkeit abzielt. Da sowohl p53 als auch FOXO1 pharmakologisch adressierbar sind, haben die geplanten Studien das Potenzial, Innovationen auf dem Gebiet der Adipositas-Forschung einzubringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Andreas Prokesch