Retrograde peroxisomale Signalwege in C. elegans

• Antragsteller: Dr. Stephane Rolland
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323205681

Es ist essentiell, dass Proteine ihre richtige Konformation erlangen und diese bewahren da ungefaltete Proteine nicht nur inaktiv sind, sondern auch dazu neigen , toxische Aggretgate zu formen. Die Einhaltung dieses Prozesses der Proteinqualitätskontrolle wird durch Chaperone und Proteasen vermittelt. Chaperone helfen Proteinen, ihre richtigen Konformation zu erhalten. Proteasen degradieren die ungefalteten Proteine und verhindern so die Entstehung von Aggregaten. Die Qualitätskontrolle der Proteine ist ein Prozess, der zu jedem Zeitpunkt kontinuierlich stattfindet. Darüberhinaus kann dieser Prozess als Reaktion auf zelluläre Stresssituationen transkriptionell hochreguliert werden. Dies bezeichnet man als die Antwort auf ungefaltete Proteine (unfolded protein response (UPR)). Es wurde bereits gezeigt, dass verschiedene Zellkompartimente der Zelle diese Stressantwort besitzen, um lokal auf ungefaltete Proteine reagieren zu können. Bis jetzt wurden UPRs für das Zytosol, das ER und die Mitochondrien beschrieben. Die Existenz einer solchen Antwort in anderen Kompartimenten, wie auch den Peroxisomen, bleibt bis jetzt unverstanden. Peroxisomen sind an vielen essentiellen biologischen Prozessen beteiligt (wie der Spaltung von Fettsäuren zur Energiegewinnung und der Degradierung von toxischen Molekülen wie Wasserstoffperoxid). Es handelt sich um essentielle Organellen, da Defekte in ihrer Biogenese mit einer Gruppe von schweren Krankheitsbildern assoziiert sind, den sogenannten Zellweger-Syndromen. Wie die Qualitätskontrolle von peroxisomalen Proteinen erreicht wird, ist daher nicht nur eine sehr wichtige Frage zum Grundverständnis eines biologischen Prozesses, sondern trägt auch dazu bei, die Pathogenese der damit assoziierten Krankheiten, besser zu verstehen. Während es Hinweise darauf gibt, dass die peroxisomale Lon Protease an der Qualitätskontrolle von peroxisomalen Matrixproteinen beteiligt ist, bleibt hingegen unklar, ob diese Protease als Antwort auf Stress reguliert wird. Ich konnte kürzlich in dem Nematoden Caenorhabditis elegans zeigen, dass es durch das Eingreifen in die peroxisomale Biogenese zu einer Hochregulierung in der Expression der peroxisomalen Lon Protease kommt. Diese Entdeckung beschreibt erstmalig einen retrograden Signalweg von den Peroxisomen zum Nukleus. Meine zukünftige Forschung soll mir einen Einblick geben, wie Peroxisomen mit dem Kern kommunizieren und darüber hinaus wie diese Kommunikation für eine peroxisomale Proteinqualitätskontrolle genutzt wird. Um dieses Verständnis zu erlangen, möchte ich das Signal/ die Signale identifizieren, das/die diesen retrograden Signalweg auslöst/auslösen (Ziel 1). Des Weiteren werde ich mit einer Kombination aus proteomischen und genetischen Ansätzen, die molekulare Grundlage dieses retrograden Signalweges bestimmen (Ziel 2).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen