Analyse der Bedeutung des mesenchymalen Tumormikromilieus auf die Karzinogenes des Ösophaguskarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Quante
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323308640

In den letzten Jahrzehnten hat sich gezeigt, dass das Adenokarzinom des gastro-ösophagealen Übergangs (AEG) die Tumorentität mit der am schnellsten wachsenden Inzidenz in der industrialisierten Welt ist. Da die Prognose des AEG trotz verbesserter Therapiemodalitäten sehr schlecht ist, ist es wichtig die maligne Entartung frühzeitig zu diagnostizieren und zu behandeln. Barrett-Ösophagus (BE) ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines AEG, weshalb Patienten mit BE regelmäßig endoskopiert werden, um mögliche intraepitheliale Neoplasien frühzeitig zu diagnostizieren. Biomarker, die mit wenig Surveillance Biopsien eine individuelle Prognose für die maligne Entartung der Metaplasie (BE) und damit eine Risikoevaluation ermöglichen, fehlen leider bisher, auch da es bisher kein realistisches Tiermodell für diese Erkrankung gab. Erste Ergebnisse aus einem von uns neu entwickelten Mausmodel deuten darauf hin, dass die Entstehung des BE und des assoziierten AEG ihren Ursprung in Stammzellen des proximalen Magens (Cardia) hat, wie bereits in der Vergangenheit vermutet. Dies bedeutet einen Paradigmenwechsel in der Definition und Beurteilung dieser Erkrankung. In diesem Projekt möchten wir die Rolle von Tumor assoziierten Fibroblasten im Tumormikromilieu bei der Rekrutierung und Proliferation von epithelialen Stammzellen (Dclk1 oder LgR5 positive) analysieren. Die Hypothese wäre dass Tumor assoziiert Fibroblasten die Migration von Tumor initierenden Stammzellen aus der Cardia in den Ösophagus regulieren und somit direkt zur Karzinogenes beitragen. In unseren etablierten dreidimensionalen Zellkulturmoddellen, an menschlichen Biopsien sowie an dem erwähnten Mausmodel möchten wir die Interaktion von Tumor Wachstum stimulierenden Fibroblasten untersuchen und die Diagnostik und Prävention des Adenokarzinoms des Ösophagus zu verbessern. Die Hypothese wäre, eine spezifische Tumor Nische aus Fibroblasten und von diesen ausgehenden Faktoren zu definieren, die eine Tumorentstehung begünstigt und diese als Biomarker zu etablieren. In Vorarbeiten konnten wir Zeigen, das mesenchymale Zellen direkt zu einer solchen Tumor Niche beim Magenkarzinom beitragen und die Detektion von spezifischen Faktoren im Ösophagus würde eine neue Dimension der Überwachungsstrategien beim Barrett Ösophagus bedeuten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen