Analyzing the impact of the tumor microenvironment on esophageal carcinogenesis
Final Report Abstract
Der Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und Krebs ist gut belegt. Im Falle von Barrett Ösophagus (BE) und Adenokarzinom des Ösophagus (AEG) führt die chronische Entzündung zum Ersatz des Plattenepithels durch Zylinderepithel. Das Karzinom entsteht wahrscheinlich durch wiederholte Exposition gegenüber Säure- und Gallenrückfluss. Zusätzlich zu zellautonomen Mechanismen (Mutationen) werden Krebserkrankungen, die im Zusammenhang mit einer chronischen Entzündung entstehen, durch Mediatoren und Zellen aus dem umgebenden Mileu angetrieben, die zusammen ein aberrantes Tumormikromilieu schaffen, das zur Krebsinitiierung prädisponiert und das Fortschreiten des Tumors fördert. In unseren Arbeiten konnten wir die NF-kB-Aktivierung als ein wichtiger Mediator der Ösophagus Tumorigenese identifizieren. In unserem Mausmodell sind inflammatorische Zytokine in präneoplastischen Geweben und der Tumormikroumgebung hochreguliert und induzieren in Verbindung mit der NF-kB-Aktivierung die Entwicklung des AEG. Besonders Fibroblasten im Tumormilieu spielen bei der Definition des inflammatorischen Microenvironment eine Bedeutung. Während der Progression des Ösophaguskarzinoms expandieren Vimentin+ und aSMA+ Fibroblasten in der Metaplasie und Dysplasie und bilden einen Teil der Mikroumgebung, der eine pro-inflammatorische Gensignatur aufrechterhält. Wir konnten nun durch die genetische Eliminierung des NF-kB-Signals (p65/RelA knockout) spezifisch in diesen Fibroblasten die Karzinogenese verhindern und zeigen, dass eine Interaktion zwischen Epithelzellen und Stromzellen die Migration von Stromazellen und Expansion von Stammzellen reguliert. Als Ergebnis dieser Studien würden wir argumentieren, dass ein spezifisches entzündliches Mikroenvironment eine Nische bildet, die die Ösophaguskarzinogenese durch die Rekrutierung von Stammzellen fördert, die Zellproliferation, Apoptose und Migration begünstigt und folglich die Mutagenese und maligne Transformation von epithelialen Zellen induziert. Die Charakterisierung dieses Milieus ist wichtig als Risikomarker für Tumorentstehung und für die Entwicklung präventive Strategien und Therapien.
Publications
- High-fat Diet Accelerates Carcinogenesis in a Mouse Model of Barrett's Esophagus via IL8 and Alterations to the Gut Microbiome. Gastroenterology, 2019
Munch, N.S., H.Y. Fang, J. Ingermann, H.C. Maurer, A. Anand, V. Kellner, V. Sahm, M. Wiethaler, T. Baumeister, F. Wein, H. Einwachter, F. Bolze, M. Klingenspor, D. Haller, M. Kavanagh, J. Lysaght, R. Friedman, A.J. Dannenberg, M. Pollak, P.R. Holt, S. Muthupalani, J.G. Fox, M.T. Whary, Y. Lee, T.Y. Ren, R. Elliot, R. Fitzgerald, K. Steiger, R.M. Schmid, T.C. Wang, and M. Quante
(See online at https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.013) - Elimination of Nf-kB signaling in Vimentin+ stromal cells attenuates tumorigenesis in a mouse model of Barrett Esophagus. Carcinogenesis. 2020 Oct 17
Anand A, Fang HY, Mohammad Shahi D, Ingermann J, Baumeister T, Strangmann J, Wang TC,Quante M
(See online at https://doi.org/10.1093/carcin/bgaa109)
