Chemo-enzymatische Synthese multivalenter dendritischer Architekturen für die Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Haag
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Biomaterialien
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323365372

Die Alzheimer-Krankheit ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, von der mehr als 30 Millionen Menschen weltweit betroffen sind. Bei Menschen, die an Alzheimer erkrankt sind, sind die Mikroglia überaktiv. In Folge dessen werden sogenannte Cytokine von den Zellen ausgeschüttet, die eine Entzündungsreaktion im Nervengewebe, eine Neuroinflammation, zur Folge haben. Durch die Cytokine können die Mikroglia nicht mehr Krankheitserreger, abgestorbene Zellen und beta-Amyloid aufspüren und beseitigen und Proteine sammeln sich im Gehirn an und führen zu sogenannten Plaques. Plaques ist ein typisches Zeichen für Alzheimer und andere verwandte neurodegenerative Erkrankungen. Es wird vermutet, dass Metallionen, wie Cu (II)Ionen an der Bildung von Amyloid Vorläuferproteinen, die eine Schlüsselrolle bei Alzheimer spielen, beteiligt sind. Die Regulation der Kupferhomöostase ist folglich eine mögliche Strategie zur Behandlung von Alzheimer und verwandten neurodegenerativen Erkrankungen. Die Ergebnisse von Tierversuchen zeigen, dass eine normale oder erhöhte Konzentration von Cu(II) Ionen Alzheimer bedingten pathologischen Plaques verhindert oder sogar entfernt. Eine andere Möglichkeit die Regulation der Kupferhomöostase in einem Alzheimer erkrankten Gehirn zu validieren ist die Verwendung entsprechender Chelatoren, die in der Lage sind aufgrund kompetitiver Bindungen Kupfer-Ionen von beta-Amyloidproteinen zu regulären Proteinen zu übertragen und freizusetzen. Die Fähigkeit solcher Liganden durch monovalente Bindung als Transporter zu fungieren wurde in vitro getestet und ist bereits veröffentlicht worden. Die Bluthirnschranke (BBB) und die Neurotoxizität vieler traditioneller Metallchelatoren limitiert allerdings deren Anwendung bei der Behandlung von Alzheimer Erkrankungen. Insgesamt können nur 5% aller in der Datenbank (Comprehensive Medicinal Chemistry)gelisteten Wirkstoffe das Zentralnervensystem (ZNS) erreichen. Daher stellt sich der Transport von Cu (II) Ionen/ Chelatoren durch die BBB als kritische Herausforderung unseres Vorhabens dar. Nanopartikel können die BBB passieren und daher möchten wir in diesem Vorhaben untersuchen, ob Chelatoren, die mittels Nanopartikel-Konjugation ins ZNS transportiert werden in der Lage sind, die Metall-induzierte Proteinablagerung umzukehren. Kürzlich haben wir darüber berichtet, dass Cu(II)-Ionen mittels dendritischer Nanopartikel durch die BBB transportiert wurden. Im in vitro BBB-Modell konnten wir eine erhöhte Kupfer Konzentration nachweisen, aber in vivo Studien erwies sich der dendritische Kupfer Nanopartikel als nicht stabil. Im Rahmen dieses Vorhabens möchten wir daher weitere dendritische Kupfer Nanopartikel synthetisieren, die wir in Bezug auf deren Größe, Durchmesser, Oberflächenladung und Ladungskapazität maßschneidern können und die darüber hinaus über eine spaltbare Einheit verfügen, um einen optimalen Transport von Metallionen und Freisetzung zu gewährleisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Indien
• Partnerorganisation: Department of Science and Technology (DST)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Sunil Kumar Sharma, Ph.D.