Sexually dimorphic generation of estradiol from estrone sulfate and other hormonal molecules from adrenal precursors in the life cycle of normal and abnormal human hair growth.
Final Report Abstract
Im Zentrum unserer Untersuchungen stand die Hypothese, dass bei androgenetischer Alopezie (AGA) eine Störung des lokalen Steroidhormonmetabolismus in Haarwurzeln vorliegen könnte. Dabei war bekannt, dass Östradiol (E2) den Haarzyklus verlängert, also Haarwurzeln länger in der anagen Phase belässt. Weiterhin haben wir in Vorarbeiten gezeigt, dass Haarwurzeln eine ganze Reihe Steroidhormon-metabolisierender Enzyme exprimieren. Es sollte also die Hypothese untersucht werden, ob die Umwandlung von Östronsulfat (E1S, einem häufigen Steroid im Plasma von Frauen) zu E2 bei Probandinnen mit AGA oder allgemein mit Haarwachstumsstörung gestört ist. Tatsächlich war die Umwandlung von E1S in E2 bei diffuser Alopezie und in der ganzen Gruppe von Haarwachstumsstörungen signifikant erniedrigt. Wir konnten außerdem bestätigen, dass die Umwandlung durch Hemmung der Steroiddesulfatase gehemmt werden kann, also tatsächlich in akut isolierten Haarwurzeln stattfindet. In folgenden RNASeq Untersuchungen konnten wir zeigen, dass HSD17B7 in telogen Haaren im Vergleich zu anagen Haaren niedriger exprimiert ist. Die zweite Hypothese, dass die Bildung von Androstendiol aus DHEAS ebenfalls bei Haarwachstumsstörungen erniedrigt sein könnte, konnten wir nicht bestätigen. Wir haben auch 3’RNA-Sequenzierungen an Haarwurzeln von Probandinnen mit Haarwachstumsstörungen durchgeführt, wobei wir keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen finden konnten. Ein explorativer Kandidatengen-Ansatz zeigte aber, dass FGF5 und EDA (Kandidatengene bei male pattern baldness) auch bei unseren Probandinnen signifikant reduziert exprimiert waren. Eine zufällige Entdeckung war, dass eine große Anzahl von Genen, die im mitochondrialen Genom kodiert sind, und Gene, deren Produkte in Mitochondrien transportiert werden, bei den Probandinnen mit Haarwachstumsstörungen erniedrigt exprimiert sind. An das Projekt angelehnt haben wir unter Verwendung der Schweikert’schen Sammlung von Genitalhautfibroblasten von Patienten mit Androgeninsensitivitätssyndrom neue Gene identifiziert, die am Transport von Androgenen in Zellen beteiligt sein könnten (z.B. LRP2/Megalin, welches bei der Maus diese Funktion hat). Die Ergebnisse wurden in Human Mutation publiziert.
Publications
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Konferenzposter: DGE Tagung 2021: „New genetic mutations in 46,XY DSD: KISS1and the endocytic receptors LRP2 and LMBR1L“
Hannah Marko
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Genomic variants reducing expression of two endocytic receptors in 46,XY differences of sex development. Human Mutation, 43(3), 420-433.
Marko, Hannah L.; Hornig, Nadine C.; Betz, Regina C.; Holterhus, Paul‐Martin; Altmüller, Janine; Thiele, Holger; Fabiano, Marietta; Schweikert, Hans‐Udo; Braun, Doreen & Schweizer, Ulrich
