Pathophysiologische Mechanismen des zytoplasmatischen DNA-Sensors AIM2 in der Entstehung und Progression des abdominellen Aortenaneurysmas (AAA)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Susanne Dihlmann; Dr. Markus Wortmann
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie ; Immunologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323488362

Erweiterungen der Bauchschlagader (abdominelle Aortenaneurysmen, AAA) treten bei bis zu 8% der Männer über 65 Jahre auf. Die Ruptur eines solchen AAA ist akut lebensbedrohlich, seine Pathogenese jedoch bisher kaum verstanden. Histopathologische Kennzeichen des AAA sind Verdickung und Fibrotisierung der Aortenwand, Verlust glatter Muskelzellen und Degeneration der stabilisierenden Proteinfasern. Außerdem werden Entzündungs-und Immunreaktionen in der Gefäßwand des AAA beobachtet. Unsere Vorarbeiten weisen auf eine Beteiligung des zytoplasmatischen DNA-Sensors AIM2 (Absent in Melanoma 2) an diesen Wandveränderungen hin. AIM2 ist Bestandteil des Inflammasoms, eines intrazellulären Multiproteinkomplexes, der in zahlreichen Zelltypen als Antwort auf zelluläre Stressfaktoren aktiviert werden kann. Die Hauptaufgabe von AIM2 besteht in der Erkennung von eindringender Fremd-DNA, die von Viren, Bakterien oder absterbenden Nachbarzellen stammen kann. Das aktivierte AIM2-Inflammasom setzt weitere Proteinaktivierungen in Gang, an deren Ende die Freisetzung von Interleukinen oder der Zelltod steht. In Vorarbeiten an Patientenpräparaten konnten wir die Aktivierung des AIM2-Inflammasoms in Endothelzellen, glatten Muskelzellen, infiltrierenden Entzündungszellen sowie Immunzellen des AAA nachweisen. Daten aus peripheren Blutleukozyten, aus histologischen Präparaten sowie aus Zellkulturen von Gefäßzellen weisen außerdem darauf hin, dass die Expression von AIM2 mit dem Lebensalter, bzw. der Zellalterung infolge der Seneszenz ansteigt. Patienten mit AAA weisen zudem in ihren peripheren Blutleukozyten deutlich mehr AIM2 sowie Inflammasomaktivität auf als eine Kontrollgruppe gleichen Alters und Geschlechts. Neben seiner Funktion als DNA-Sensor des Inflammasoms gibt es schließlich Hinweise auf eine Inflammasom-unabhängige Funktion des AIM2-Proteins in verschiedenen Zelltypen. In wieweit AIM2 am AAA funktionell beteiligt ist, wurde bisher nicht untersucht. Aufgrund unserer Vorarbeiten vermuten wir, dass AIM2 DNA-Schäden erkennt, die infolge bekannter Risikofaktoren (Hypertonus, Tabakgifte, genetische Prädisposition, replikative Zellalterung) gehäuft auftreten. Dies löst eine Kaskade von einwandernden Immunzellen sowie eine phänotypische Veränderung der glatten Muskelzellen aus. Als Folge treten immer mehr seneszente Zellen in der Gefäßwand auf, die weitere Entzündungsfaktoren abgeben. Anhand eines Mausmodells für das AAA sowie Zellkulturen gesunder und erkrankter Aortenzellen aus Maus und Mensch sollen folgend Hypothesen überprüft werden: (I) Das Ausschalten von Aim2 im Mausmodell verringert die Ausprägung (Anzahl, Durchmesser, Entzündungsprozesse in der Aortenwand) der Aortenaneurysmen. (II) AIM2 ist notwendig zur Transition glatter Gefäßwandmuskelzellen zum so genannten Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp. (III) AIM2 vermittelt Inflammasom-unabhängige Effekte in Immunzellen und Gefäßwandzellen, die an der Pathogenese des AAA beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Maani Hakimi