Untersuchung von HOTAIRM1 zur Therapieoptimierung im Glioblastom Multiforme

• Antragsteller: Professor Guido Reifenberger, Ph.D.; Professor Dr. Marc Remke
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Hämatologie, Onkologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323581543

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt mit dem Titel Untersuchung von HOTAIRM1 zur Therapieoptimierung im Glioblastoma multiforme befasste sich mit grundlegenden Untersuchungen zur Aufklärung der funktionellen Rolle von langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) für das bösartige Wachstum von Glioblastomen, den häufigsten und zugleich bösartigsten hirneigenen glialen Tumoren, für die es bislang keine kurative Behandlungsoption gibt. Aufbauend auf Vorarbeiten der beteiligten Arbeitsgruppen standen dabei zunächst präklinische Untersuchungen zur Rolle der lncRNA HOTAIRM1 in kultivierten Glioblastomzellen und Mausmodellen des Glioblastoms im Vordergrund. Hierdurch konnten wir wesentliche Mechanismen herausarbeiten, die erklären, wie HOTAIRM1 das aggressive Wachstumsverhalten von Glioblastomen und die Resistenz dieser Tumoren gegenüber Strahlentherapie fördert. Wir konnten zudem nachweisen, dass die gezielte genetische Herunterregulation der Expression von HOTAIRM1 zu einem verlangsamten Tumorwachstum sowie zu einem besseren Ansprechen auf Strahlentherapie in vitro und in vivo führte. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass eine hohe Expression von HOTAIRM1 in Tumorproben von Glioblastompatienten mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert ist. In Erweiterung des ursprüngliche Projektfokus auf die lncRNA HOTAIRM1 haben wir uns dann mit weiteren vielversprechenden lncRNAs in Glioblastomen (TP73-AS1) und Medulloblastomen (HHIP-AS1) beschäftigt und konnten hier teils wegweisende neue Erkenntnisse zu molekularen Pathomechanismen in diesen beiden häufigen ZNS-Tumoren herausarbeiten. Schließlich gelang es in diesem Projekt, einen neuen Analyse-Algorithmus zur spezifischen Detektion der Expression von zirkulären RNAs (circRNAs), einer Untergruppe von lncRNAs mit geschlossener, d.h. zirkulärer Architektur, in RNA-Sequenzierungsdaten zu entwickeln, mit dessen Hilfe neue circRNA-basierte Signaturen und individuelle circRNA-Kandidaten wie RMST identifiziert wurden, die es erlauben, bestimmte ZNS-Tumoren wie Medulloblastome in klinisch relevante molekulare Subgruppen zu stratifizieren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The lncRNA TP73-AS1 is linked to aggressiveness in glioblastoma and promotes temozolomide resistance in glioblastoma cancer stem cells. Cell Death & Disease, 10(3).
  Mazor, Gal; Levin, Liron; Picard, Daniel; Ahmadov, Ulvi; Carén, Helena; Borkhardt, Arndt; Reifenberger, Guido; Leprivier, Gabriel; Remke, Marc & Rotblat, Barak
  
• The long noncoding RNA TP73‐AS1 promotes tumorigenicity of medulloblastoma cells. International Journal of Cancer, 145(12), 3402-3413.
  Varon, Mor; Levy, Tal; Mazor, Gal; Ben, David Hila; Marciano, Ran; Krelin, Yakov; Prasad, Manu; Elkabets, Moshe; Pauck, David; Ahmadov, Ulvi; Picard, Daniel; Qin, Nan; Borkhardt, Arndt; Reifenberger, Guido; Leprivier, Gabriel; Remke, Marc & Rotblat, Barak
  
• Interferon-β exposure induces a fragile glioblastoma stem cell phenotype with a transcriptional profile of reduced migratory and MAPK pathway activity. Neuro-Oncology Advances, 2(1).
  Lohmann, Birthe; Silginer, Manuela; Picard, Daniel; Schneider, Hannah; Remke, Marc; Roth, Patrick; Reifenberger, Guido & Weller, Michael
  
• Circular RNA profiling distinguishes medulloblastoma groups and shows aberrant RMST overexpression in WNT medulloblastoma. Acta Neuropathologica, 141(6), 975-978.
  Rickert, Daniel; Bartl, Jasmin; Picard, Daniel; Bernardi, Flavia; Qin, Nan; Lovino, Marta; Puget, Stéphanie; Meyer, Frauke-Dorothee; Mahoungou, Koumba Idriss; Beez, Thomas; Varlet, Pascale; Dufour, Christelle; Fischer, Ute; Borkhardt, Arndt; Reifenberger, Guido; Ayrault, Olivier & Remke, Marc
  
• The long non-coding RNA HOTAIRM1 promotes tumor aggressiveness and radiotherapy resistance in glioblastoma. Cell Death & Disease, 12(10).
  Ahmadov, Ulvi; Picard, Daniel; Bartl, Jasmin; Silginer, Manuela; Trajkovic-Arsic, Marija; Qin, Nan; Blümel, Lena; Wolter, Marietta; Lim, Jonathan K. M.; Pauck, David; Winkelkotte, Alina Marie; Melcher, Marlen; Langini, Maike; Marquardt, Viktoria; Sander, Felix; Stefanski, Anja; Steltgens, Sascha; Hassiepen, Christina; Kaufhold, Anna ... & Remke, Marc
  
• Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (EIF4EBP1) expression in glioblastoma is driven by ETS1- and MYBL2-dependent transcriptional activation. Cell Death Discovery, 8(1).
  Hauffe, Laura; Picard, Daniel; Musa, Julian; Remke, Marc; Grünewald, Thomas G. P.; Rotblat, Barak; Reifenberger, Guido & Leprivier, Gabriel
  
• The HHIP-AS1 lncRNA promotes tumorigenicity through stabilization of dynein complex 1 in human SHH-driven tumors. Nature Communications, 13(1).
  Bartl, Jasmin; Zanini, Marco; Bernardi, Flavia; Forget, Antoine; Blümel, Lena; Talbot, Julie; Picard, Daniel; Qin, Nan; Cancila, Gabriele; Gao, Qingsong; Nath, Soumav; Koumba, Idriss Mahoungou; Wolter, Marietta; Kuonen, François; Langini, Maike; Beez, Thomas; Munoz, Christopher; Pauck, David; Marquardt, Viktoria ... & Remke, Marc