Untersuchungen zur zerebralen Amyloidose und assoziierter Pathologie im olfaktorischen Bulbus in einem Mausmodell der Lewy-Körperchen-Demenz

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Meyer-Luehmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323695292

Amyloid b (Ab) Plaques und Lewy Körperchen, die überwiegend aus a-synuclein (a-syn) bestehen, sind die neuropathologischen Hauptmerkmale der Alzheimer- beziehungsweise der Parkinson-Krankheit. Darüber hinaus treten diese beiden Proteinablagerungen auch häufig zusammen auf - in den meisten Patienten der Demenz mit Lewy-Körperchen sowie in 50% der Alzheimer-Patienten. In den Gehirnen dieser Patienten akkumuliert a-syn nicht nur in Form von Lewy Körperchen, sondern auch in dystrophen Neuriten, die die Ab Plaques umgeben. Neurodegenerative Erkrankungen gehen häufig mit einer Riechstörung einher. Im Falle der Alzheimer- und Parkinsonerkrankung ist die Beeinträchtigung des Geruchsinnes ein frühes Anzeichen beginnender Krankheit. Die Verkümmerung des Bulbus olfactorius (Riechkolbens) könnte sowohl aufgrund anatomischer als auch molekularer Veränderungen zu einem Verlust des Geruchssinnes führen, jedoch sind die genauen zellulären und molekularen Mechanismen, die zu einer Beeinträchtigung des Riechvermögens in diesen Patienten führen, bisher weitestgehend unbekannt. Die systematische Analyse der Ab Aggregation in APP x a-synA30P transgenen Mäusen, die als Modell für die Lewy-Körperchen-Demenz dienen, ist deshalb Ziel dieses Antrages. Dazu planen wir, neben den Ab Plaques auch neuronale und gliale Veränderungen (mit einem Hauptaugenmerk auf Mikrogliazellen) im Bulbus olfactorius von doppeltransgenen Tieren zu charakterisieren. Darüber hinaus sollen Verhaltensexperimente diesen Ansatz ergänzen, um funktionelle Auswirkungen dieser morphologischen Veränderungen zu ermitteln. Ferner ist vorgesehen, mit Hilfe von Transplantationsexperimenten die Kinetik der a-syn- und Ab Pathologie zu bestimmen. Auf diese Weise lässt sich genau feststellen, welches Protein sich zuerst ansammelt und ob sich gegebenenfalls die beiden Proteine in ihrem Aggregationsverhalten gegenseitig beeinflussen können. Der hierbei gewonnene Erkenntnisgewinn wird nicht nur dem besseren Verständnis der Krankheitsentstehung mit koexistierenden Ab- und a-syn-Pathologien dienen, sondern auch wertvolle Erkenntnisse für die Entwicklung von wirkungsvollen Therapien liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen