Kontrolle der Immunzellinfiltration in Tumore durch endotheliale Notch-Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Fischer
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323771171

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Endothelzellen liefern angiokrine Faktoren, welche die Tumorprogression steuern. Unsere Arbeiten zegten, dass aktivierte Notch1-Rezeptoren (N1ICD) häufig in Endothelzellen zahlreicher verschiedener Karzinome sowie in prämetastatischen Nischen detektiert werden können. Die dauerhafte endotheliale N1ICD-Expression induzierte endotheliale Seneszenz, die Expression zahlreicher Chemokine und des Adhäsionsmoleküls VCAM1. Dies förderte die Infiltration von MDSC (myeloid derived suppressor cells), die Adhäsion und Transmigration von Tumorzellen, die Intravasation, die Lungenkolonisation und die postoperative Metastasierung. Dadurch fördert die endotheliale Überaktivierung der Notch- Signalkaskade multiple Schritte der Metastasierung. Folglich verhinderte die Behandlung mit Notch1- oder VCAM1-blockierenden Antikörpern eine Notch-getriebene Metastasierung, und die genetische Ablation der endotheliale Notch Signalkaskade hemmte die Infiltration von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in einem Ovarialzellkarzinom-Mausmodell.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017) Endothelial Notch1 Activity Facilitates Metastasis. Cancer Cell. 3:355-367
  Wieland E, Rodriguez-Vita J, Liebler SS, Mogler C, Moll I, Herberich SE, Espinet E, Herpel E, Menuchin A, Chang-Claude J, Hoffmeister M, Gebhardt C, Brenner H, Trumpp A, Siebel CW, Hecker M, Utikal J, Sprinzak D, Fischer A